Plasmon

იხილეთ აფთიაქების ჩამონათვალი

პატაქსელი / Pataxel

თერაპიული ჩვენება

საკვერცხის კიბო: საკვერცხეების კიბოს პირველი ხაზის ქიმიოთერაპიისთვის, პატაქსელი ნაჩვენებია პაციენტებში შორს წასული ან რეზიდუალური დაავადებით (>1სმ) საწყისი ლაპაროტომიის შემდეგ, ცისპლატინთან კომბინაციაში. 

საკვერცხის კიბოს მეორე ხაზის ქიმიოთერაპიისს ახით, ოატაქსელი ნაჩვენებია საკვერცხის მეტასტაზური კიბოს სამკურნალოდ სტანდარტული პლატინაზე დაფუძნებული თერაპიის წარუმატებლობის შემდეგ. 

ძუძუს კიბო: დამატებითი თერაპიის სახით, პატაქსელი ნაჩვენებია კვანძ-დადებითი ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ ანტრაციკლინის და ციკლოფოსფამიდით თერაპიის (AC) შემდეგ. პატაქსელით დამატებითი თერაპია უნდა განიხილონ როგორც გახანგრძლივებული AC თერაპიის ალტერნატივა.

პატაქსელი ნაჩვენებია ძუძუს კიბოს ლოკალურად შორსწასული ან მეტასტაზური ფორმის საწყისი მკურნალობისთვის ანტრაციკლინთან კომბინაციაში ისეთ პაციენტებში, რომლებშიც ეს გამართლებულია ან ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში პაციენტებში HER-2 ჭარბი ექსპრესიის 3+ დონით, რომელიც განსაზღვრულია იმუნოჰისტოქიმიით და რომელთვისას ანტრაციკლინის მიღება გამართლებული არ არის (იხ. პარაგრაფი 4.4. და 5.1).

მონოთერაპიის სახით, პატაქსელი ნაჩვენებია ძუძუს მეტასტაზური კიბოს სამკურნალოდ პაციენტებში, რომლებშიც არ გაამართლა ანდა რომლებშIც ანტრაციკლინით სტანდარტული თერაპია დასაშვები არ არის. 

ფილტვის შორსწასული არამცირეუჯრედოვანი კიბო: პატაქსელი, ცისპლატინთან კომბინაციაში ნაჩვენებია ფილტვის არამცირეუჯრედოვანი კიბოს სამკურნალოდ პაციენტებში, რომლებიც არ არიან სამკურნალო ქირურგიის ან/და რადიაციული თერაპიის კანდიდატები. 

შიდსთან დაკავშირებული კაპოშის სარკომა: პატაქსელი ნაჩვენებია შისდსთან დაკავშირებული კაპოშის სრკომის (კს) შორსწასული სტადიის მქონე ავადმყოფების სამკურნალოდ, რომლებშიც არ გაამართლა ლიპოსომურმა ანტრაციკლინურმა თერაპია,

ამ ჩვენებას ხელს უწყობს ეფექტურობის შეზღუდული მონაცემები. მნიშვნელოვანი კვლევების შეჯამება ნაჩვენებია 5.1 პარაგრაფში. 

დოზირება და მიღების მეთოდი

პატაქსელის ინფუზიამდე ყველა პაციენტს უნდა მიეცეს კორტიკოსტეროიდები, ანტიჰისტამინები და H2 რეცეპტორების ანტაგონისტები შემდეგი სქემით:

პრე-მედიკაცია

დოზირება

მიღება პატაქსელამდე

დექსამეტაზონი

20მგ ორალურად* ან ივ

ორალურად: დაახლოებით 12 და 6 საათი

ივ:30-60 წუთი

დიფენჰიდრამინი**

50მგ ივ

30-60წუთი

ციმეტიდინი ან რანიტიდინი

300მგ ივ

50მგ ივ

30-60წუთი


*8-20მგ პაციენტებში კს-თ

**ან ექვივალენტური ანტიჰისტამინი მაგ. ქლორფენირამინი

პატაქსელის მიღება საჭიროა ხაზოვანი ფილტრით მიკროსკოპული მემბრანით ≤0.22უმ ინფუზიის მოწყობილობაზე მიმაგრებით (იხ.პარაგრაფი 6.6).

პირველი ხაზის ქიმიოთერაპია საკვერცხის კიბოს დროს: თუმცა დოზირების სხვა რეჟიმები გმაოკვლევის პროცესშია, პატაქსელისთვის რეკომენდებულია ცისპლატინთან კომბინაციის რეჟიმი. ინფუზიის ხანგრძლივობის მიხედვით, რეკომენდებულია პატაქსელის ორი დოზირების რეჟიმი: პატაქსელი 175მგ/მ2 მიღებული 3 ინტრავენური ინფუზიის სახით, ცისპლატინი 75მგ/მ2 ყოველ 3 კვირაში, ან პატაქსელი 135მგ/მ2  24 საათიანი ინფუზიის სახით, ცისპლატინი 75მგ/მ2 3 კვირის ინტერვალით თერაპიის რეჟიმებს შორის (იხ.პარაგრაფი 5.1).

მეორე ხაზის ქიმიოთერაპია საკვერცხის კიბოს დროს: პატაქსელის რეკომენდებული დოზაა 175მგ/მ2 მიღებული 3 საათიან პერიოდში, 3 კვირის ინტერვალით თერაპიის რეჟიმებს შორის.

დამატებითი ქიმიოთერაპია ძუძუს კიბოს დროს: პატაქსელის რეკომენდებული დოზაა 175მგ/მ2 მიღებული ინტრავენურად 3 საათიან პერიოდში, ყოველ სამ კვირაში Ac თერაპიის შემდეგ. 

პირველი ხაზის ქიმიოთერაპია ძუძუს კიბოს დროს: დოქსორუბიცინთან კომბინაციაში გამოყენებისას (50მგ/მ2), პატაქსელი უნდა გამოიყენონ 24 საათში დოქსორუბიცინის შემდეგ. პატაქსელის რეკომენდებული დოზაა 22050მგ/მ2 ინტრავენურად 3 საათიან პერიოდში 3 კვირის ინტერვალით თერაპიის რეჟიმებს შორის. (იხ.პარაგრაფი 4.5 და 5.1). ტრეასტუზუმაბთან კომბინაციაში გამოყენებისას პატაქსელის რეკომენდებული დოზაა 175მგ/მ2 ინტრავენურად 3 საათიან პერიოდში 3 კვირის ინტერვალით თერაპიის რეჟიმებს შორის (იხ.პარაგრაფი 5.1). პატაქსელის ინფუზია შეიძლება დაიწყოს ტრასტუზუმაბის პირველი დოზის შემდეგ ან დაუყოვნებლივ ტრასტუზუმაბის შემდგომი დოზების შემდეგ თუ მისი პირველი დოზის ატანა კარგად მოხდა (ტრასტუზუმაბის დეტალური დოზირებისთვის იხილეთ ჰერცეპტინის SPC).

მეორე ხაზის ქიმიოთერაპია ძუძუს კიბოს დროს: პატაქსელის რეკომენდებული დოზაა 175მგ/მ2 ინტრავენურად 3 საათიან პერიოდში 3 კვირის ინტერვალით თერაპიის რეჟიმებს შორის. 

ფილტვის არამცირეუჯრედოვანი შორსწასული კიბოს მკურნალობა: პატაქსელის რეკომენდებული დოზაა 100მგ/მ2 ყოველ 3 საათში, ცისპლატინი 80მგ/მ2, 3 კვირის ინტერვალით თერაპიის რეჟიმებს შორის.

შიდსთან დაკავშირებული კაპოშის სარკომის მკურნალობა: პატაქსელის რეკომენდებული დოზაა 100მგ/მ2 3 საათიანი ინტრავენური ინფუზიის სხით ყოველ 2 კვირაში. 

პატაქსელის დამატებითი დოზა შეიძლება გამოიყენონ პაციენტის ინდივიდუალური ტოლერანტობის მიხედვით. 

პატაქსელის ხელახლა გამოყენება არ უნდა მოხდეს სანამ ნეიტროფილების დონე არ იქნება ≥1500/მმ3 (≥1000/ მმ3 კს-ს მქონე პაციენტებისთვის) და თრომბოციტების რიცხვი არ იქნება ≥100000/მმ3 (≥75000/მმ3 კს-ს მქონე პაციენტებისთვის). პაციენტებში რომლებსაც აღენიშნებათ მწვავე ნეითროპენია (ნეიტროფილების რიცხვი<500/ მმ3 ≥7 დღის განმავლობაში) ამ მწვავე პერიფერიული ნეიროპათია, დოზირება უნდა შემცირდეს 20%-ით. (25%-ით კს-ს მქონე პაციენტებისთვის). შემდგომი დოზებისთვის (იხ.4.4).

პაციენტები ღვიძლის დისფუნქციით: ადექვატური მონაცემები არ არსებობს დოზირების ცვლილებისთვის პაციენტებში ღვიძლის მსუბუქი ან ზომიერი დისფუნქციით (იხ.4.4 და 5.2). ღვიძლის მწვავე დისფუნქციის მქონე პაციენტებს არ უნდა უმკურნალონ პაკლიტაქსელით. 

უკუჩვენებები

პატაქსელი უკუნაჩვენებია პაციენტებში მწვავე მომატებული მგრძნობელობის რეაქციებით პაკლიტაქსელის მიმართ ან რომელიმე შემავსებლის მიმართ, განსაკუთრებით პოლიეთოქსილებული აბუსალათინის ზეთის მიმართ (იხ.4.4).

პატაქსელი უკუნაჩვნებია ორსულობის და ლაქტაციის დროს (იხ.4.6) და არ უნდა გამოიყენონ პაციენტები, რომლებშიც ნეიტროფილების რიცხვი < 1500/მმ3 (<1000/ მმ3 კს-ს მქონე პაციენტებისთვის).

კაპოშის სარცომას დროს პატაქსელი აგრეთვე უკუნაჩვენებია პაციენტებში თანმხლები, მწვავე, არაკონტროლირებული ინფექციებისას. 


სპეციალური გაფრთხილებები და უსაფრთხოების ზომები გამოყენებისას

პატაქსელი უნდა გამოიყენონ ისეთი ექიმის მეთვალყურეობით, რომელსაც აქვს კიბოსსაწინააღმდეგო ქიმიოთერაპიული აგენტების გამოყენების გამოცდილება. რადგან შეიძლება განვითარდეს მომატებული მგრძნობელობის რეაქციები, მობილიზებული უნდა იყოს შესაბამისი აღჭურვილობა.  

პაციენტების პრემედიკაცია საწიროა კორტიკოსტეროიდებით, ანტიჰისტამინებით და H2 რეცეპტორების ბლოკერებით. (იხ.4.2).

პატაქსელის მირება საჭიროა ცისპლატინზე ადრე კომბინირებული გამოყენებისას (იხ.4.5)

მნიშვნელოვანი ჰიპერსენსიტიურობის რეაქციები რომლებიც ხასიათდება ქოშინის და ჰიპოტენზიით მოითხოვს მკურნალობას, ანგიოედემა და ზოგადი ურტიკარია აღინიშნა იმ პაციენტების 1%-ზე ნაკლებში, რომლებიც პატაქსელს იღებდნენ ადექვატური პრემედიკაციის შემდეგ. ეს რეაქციები სავარაუდოდ ჰისტამინდაკავშირებულია. მწვავე ჰიპერსენსიტიურობის რეაქიცების შემთხვევაში პატაქსელის ინფუზია უნდა შეწყდეს მაშინვე, უნდა დაიწყოს სიმპტომური თერაპია და პაციენტი არ უნდა გადატვირთონ პრეპარატებით. 

ძვლის ტვინის სუპრესია (ძირითადად ნეითროპეია) არის ტოქსიური მანიფესტაცია და ზღუდავს დოზას. საჭიროა სისხლის ხშირი ანალიზი. პაციენტებში მკურნალობა არ უნდა განახლდეს სანამ ნეიტროფილების დონე არ იქნება ≥1500/მმ3 (≥1000/მმ3 კს-ს მქონე პაციენტებისთვის) და თრომბოციტების რიცხვი არ იქნება ≥100000/მმ3 (≥75000/მმ3 კს-ს მქონე პაციენტებისთვის). კაპოშის სარკომას კლინიკურ კვლევაში, პაციენტების უმრავლესობა იღებდა გრანულოციტური კოლონიის მასტიმულირებელ ფაქტორს (G-CSF).

გულის გამტარობის მწავვე ანომალიები აღინიშნა პატაქსელით მონოთერაპიისას. თუ პაციენტს უვითარდება გამტარებლობის მნიშვნელოვანი ანოპმალიები პატაქსელის მიღებისას უნდა დაიწყოს ადექვატური თერაპია და საჭიროა გულის მონიტორინგ პატაქსელით შემდგომი თერაპიისას. ჰიპოტენია, ჰიპერტენზია და ბრადიკარიდა აღინიშნა პატაქსელის მიღებისას. პაციენტები ჩვეულებრივ ასიმპტომურნი არიან და ჩვეულებრივ არ საჭიროებენ მკურნალბას. რეკომენდებულია სასიცოცხლო ფუნქციების ხშირი მონიტორინგ, განსაკუთრებით პატაქსელის ინფუზიის პირველი საათის განმავლობაში.  მწვავე კარდიოვასკულუი მოვლენები იყო აღნიშნული უფრო ხშირად პაციენტებში ფილტვის არამცირეუჯრედოვანი კარცინომით ვიდრე ძუძუს ან საკვერცხის კიბოს დროს. პაკლიტაქსელთან დაკავშირებული გულის უკმარისობის ერთეული შემთხვევა აღინიშნა შიდსთან დაკავშირებული კს-ს კლინიკურ კვლევაში. 

როდესაც პატაქსელის გამოყენება ხდება დოქსორუბიცინთან ან ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში ძუძუს მეტასტაზური კიბოს საწყისი მკურნალობისთვის, ყურადღება უნდა მიქეცეს გულის ფუნქციას. როდესაც პაციენტები არიან პატაქსელით ამგვარი კომბინაციით მკურნალობის კანდიდატებით, მათ უნდა გაიარონ გულის შემოქმება ანამნეზის, ფიზიკური გასინჯვის, ელექტროკარდიოგრამის (ეკგ), ექოკარდიოგრამის და/ან MUGA სკანირების ჩათვლით. მონიტორინგი იძლევა გულის დისფუნქციის მქონე პაციენტების გამოვლენის საშუალებას. მკურნალი ექიმი ფრთხილად უნდა იყოს ანტრაციკლინის კუმულაციური დოზის (მგ/მ2) შეფასებისას როდესაც იღებს გადაწყვეტილებას  ვენტრიკულური ფუნქციის შეფასებაზე. როდესაც გმაოკვლევა აჩვენებს გულის ფუქნციის დარღვევას, ასიმპტომურ შემთხვევაშიც კი, მკურნალმა ექიმმა სიფრთხილით უნდა შეაფასოს შემდგომი თერაპიის კლინიკური სარგებელი გულის ზიანთან შედარებით, გასათვალისწინებელია პოტენციურად შეუქცევადი დაზიანებაც. თუ შემდგომში მკურნალობა გრძელდება, გულის ფუნქციის მონიტორინგ უფრო ხშირი უნდა იყოს (მაგ.ყოველ 1-2 ციკლში). დამატებითი ინფორმაციისთვის იხილეთ ჰერცეპტინის ან დოქსორუბიცინის SPC .

მიუხედავად იმისა, რომ პერიფერიული ნეიროპათია ხშირია, მწვავე სიმპტომები იშვიათად ვითარდება. მწვავე შემთხვევებში რეკომენდებულია დოზის შემცირება 20%-ით (25%-ით კს-ს მქონე პაციენტებისთვის) პატაქსელის ყველა შემდგომი კურსის დროს. ფილტვის არამცირეუჯრედოვანი კიბოს მქონე და საკვერცხის კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ პირველი ხაზით, პტაქსელის მიღებამ 3 საათიანი ინფუზიის სახით ცისპლატინთან კომბინაციაში გამოიწვია ნეიროტოქსიურობის უფრო მაღალი სიხშირე ვიდრე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ მონოთერაპიის სახით პატაქსელით ან ციკლოფოსფამიდით ცისპლატინთან ერთად.

ღვიძლის დაზიანების მქონე პაციენტებში შეიძლება გაზრდილი იყოს ტოქსიურობის რისკი, განსაკუთრებით II-IV ხარისხის მიელოსუპრესიის დროს. არ არსებობს მტკიცებულება, რომ პატაქსელის ტოქსიურობა იზრდება 3 საათიანი ინფუზიის სახით გამოყენებისას პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის ზომიერი დაზიანებით. თუ პატაქსელის გამოყენება ხდება უფრო ხანგრძლივი ინფუზიის სახით, შეიძლება აღინიშნოს მიელოსუპრესიის გაზრდა პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის საშუალო ან მწვავე დაზიანებით. პაციენტების მონიტორინგი საჭიროა მიელოსუპრესიის განვითარების აღმოსაჩენად (იხ 4.2). ადექვატური მონაცემები არ არსებობს დოზის ცვლილების რეკომენდაციებისთვის პაციენტებში ღვიძლის ფუქნციის საშუალო დაზიანებით (იხ. 5.2).

მონაცემები არ არსებობს პაციენტებისთვის მწვავე ქოლესტაზით. პაციენები ღვიძლის მწვავე დაზიანებით არ უნდა მკურნალობდნენ პაკლიტაქსელით. 

რადგან პატაქსელი შეიცავს ეთანოლს (396მგ/მლ), საჭიროა სიფრთხილე ცენტრალური ნერვული სისტემის მხრივ და სხვა გვერდითი ეფექტების გამო. 

სპეციალრი სიფრთხილეა საჭირო პატაქსელის ინტრა-არტერიული გამოყენების თავიდან ასაცილებლად, რადგან ცხოველების კვლევებში ადგილობრივი ტოლერანტობისას, ინტრა-არტერიული მიღების შემდეგ აღინიშნმა ქსოვილების მწავვე რეაქციები. 

პატაქსელი ფილტვების დასხივებასთან კომბინაციაში, ქრონოლოგიის მიუხედავად, შეიძლება იწვევდეს ინტერსტიციალურ პნევმონიტს.

კს-ს მქონე პაციენტებში მწვავე მიკოზიტი იშვიათია. მწვავე რეაქცეიბის განვითარებისას პაკლიტაქსელის დოზა უნდა შემცირდეს 25%-ით. 


ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

პაკლიტაქსელის კლირენსზე არ მოქმედებს ციმეტიდინით პრემედიკაცია. 

რეკომენდებული თერაპიული რეჟიმი პაკლიტაქსელის გამოყენებისას პირველი ხაზის თერაპიის სახით საკვერცხის კიბოს დროს გულისხმობს პატაქსელის ცისპლატინამდე გამოყენებას. როდესაც პატაქსელის გამოყენება ხდება ცისპლატინამდე, მისი უსაფრთხოების პროფილი ისეთივეა როგორც მონოთერაპიისას. როდესაც პატაქსელის გამოყენება ხდებოდა ცისპლატინის შემდეგ, პაციენტებში აღინიშნებოდა უფრო ღრმა მიელოსუპრესია და დაახლოებით 20%-იანი დაქვეითება პაკლიტაქსელის კლირებსისა. პაციენტები გინეკოლოგიური კიბოთი, რომლებსაც მკურნალობენ პატაქსელით და ცისპლატინით შეიძლენა იმყოფებოდნენ თირკმლის უკმარისობის უფრო გაზრდილი რისკის ქვეშ ვიდრე მხოლოდ ცისპლატინის გამოყენებისას. 

რადგან დოქსორუბიცინის და მისი აქტიური მეტაბოლიტების გამოყოფა შეიძლება შემცირდეს პაკლიტაქსელის და დოქსორუბიცინის მოკლე ინტერვალით გამოყენებისას, პატაქსელი ძუძუს მეტასტაზური კიბოს საწყისი თერაპიისთვის უნდა გმაოიყენონ დოქსორუბიცინამე 24 საათით ადრე (იხ.5.2).

პაკლიტაქსელის მეტაბოლიზმი ნაწილობრივ კატალიზდება ციტოქრომ P450 იზოენზიმებით CYP2C8 და 3A4. (იხ.5.2). კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ პაკლიტაქსელის CYP2C8 –თი მეტაბოლიზება 6ალფა-ჰიდროქსიპაკლიტაქსელად, ადამიანებში მეტაბოლიზმის ძირითადი გზაა. კეტოკონაზოლის ერთდროული გამოყენება, რომელიც არის CYP3A4-ის პოტენციური ინჰიბიტორი, არ აინჰიბირებს პაციენტებში პაკლიტაქსელის ელიმინაციას. აქედან გამომდინარე, ამ სამკურნალო საშუალებების ერთად გამოყენება შესაძლებელია დოზის ცვლილების გარეშე. სხვა მონაცემები პაკლიტაქსელის და CYP3A4-ის სხვა სუბსტრეტების/ინჰიბიტორების ურთიერთქმედებაზე შეზღუდულია. აქედან გამომდინარე, სიფრთხილეა საჭირო პაკლიტაქსელის გამოყენებისას იმ მედიკამენტებთან ერთად, რომლებიც აინჰიბირებენ (მაგ. ერითრომიცინი, ფლუოქსეტინი, გემფიბროზილი) ან აინდუცირებენ (მაგ. რიფამპიცინი, კარბამაზეპინი, ფენიტოინი, ფენობარბიტალი, ეფივირენცი, ნევირაპინი) CYP2C8 ან3A4-ს.

კვლევები კაპოშის სარკომის მქონე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ მრავალ პრეპარატს, აჩვენებს რომ პაკლიტაქსელის სისტემური კლირენსი მნიშვნელოვნად დაბალი იყო ნელფინავირის და რიტონავირის გამოყენებისას, მაგრამ არა ინდინავირის გამოყენებისას. არასაკმარისი ინფორმაცია არსებობს პროტეაზას სხვა ინჰიბიტორებთან ურთიერთქმედებაზე. შესაბამისად, პაკლიტაქსელი სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ პაციენტებშI, რომლებიც იღებენ პროტეაზას ინჰიბიტორებს. 


ორსულობა და ლაქტაცია

პატაქსელმა გამოამჟღავნა ემბრიოტოქსიურობა კურდღლებში და ფერტილობა დააქვეითა ვირთხებში. 

არ არსებობს ინფორმაცია პატაქსელის ორსულ ქალებში გამოყენების შესახებ. როგორც სხვა ციტოტოქსიური პრეპარატების შემთხვევაში, პატაქსელმაც შეიძლება გამოიწვიოს ნაყოფის დაზიანება, ამიტომ უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს. ქალებს უნდა ურჩიონ რომ თუ პატაქსელით მკურნალობის დროს თავიდან აიცილოს დაორსულება, ხოლო ორსულობის დადგომის შემთხვევაში აცნობოს მკუჯრნალ ექიმს. 

უცნობია გამოიყოფა თუ არა პაკლიტაქსელი რძეში. პატაქსელი უკუნაჩვენებია ლაქტაცის დროს. ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს თერაპიისას. 


გავლენა ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

პაკლიტაქსელი არ მოქმედებს ამ უნარზე. თუმცა უნდა აღინიშნოს, რომ პატაქსელი შეიცავს ალცოჰოლს (იხ.4.4 და 6.1).

არასასურველი ეფექტები

სანამ სხვაგვარად არ აღინიშნება, შემდგომი დისკუსიები ეხება უსაფრთხოების მონაცემთა ბაზას 812 პაციენტში სოლიდური ტუმორით პაკლიტაქსელის მონოთერაპიისას კლინიკურ კვლევებში. რადგან კს-ს მქონე პოპულაცია სპეციფიურია, სპეციალური თავი, დაფუძნებული 107 პაციენტის კვლევაზე, მოცემულია პარაგრაფის ბოლოს. 

არასასურველი ეფექტების სიხშირე და სიმწვავე ზოგადად შეზღუდულია პაციენტებში, რომლებიც იღებენ პაკლიტაქსელს საკვერცხის კიბოს, ძუძუს კიბოს ან ფილტვის არამცირეუჯრედოვანი კიბოს სამკურნალოდ. აღნიშნულ ტოქსიურობებზე ასაკი გავლენას არ ახდებდა. 

ყველაზე ხშირი მნიშვნელოვანი არასასუერველი ეფექტი იყო ძვლის ტვინის სუპრესია. მწვავე ნეითროპეია (<500უჯრედი/მმ3) აღინიშნა პაციენტების 28%-ში, მაგრამ დაკავშირებული არ იყო ცხელების ეპიზოდებთან. მხოლდ პაციენტების 1%-ში აღინიშნებოდა მწვავე ნეითროპენია 7 და მეტი დღის განმავლობაში. 

თრომბოცოტოპენია აღინიშნა პაციენტების 11%-ში. 3%-ში თრომბოციტების რიცხვი იყო <50000/მმ3 ერთხელ მაინც კვლევის დროს. ანემია აღინიშნა 64%-ში, მაგრამ მწვავე იყო (Hb<5მმოლ/ლ) მხოლოდ 6%-ში. ანემიის ინსიდენსი და სიმწვავე დაკავშირებულია ჰემოგლობინის ძირითად სტატუსთან.

ნეიროტოქსიურობა, განსაკუთრებით პერიფერიული ნეიროპათია აღინიშნა უფრო ხშირად და მწვავე იყო 175მგ/მ2-ის გამოყენებისას 3 საათიანი ინფუზიის სახით (85% ნეიროტოქსიურობა, 15% მწვავე) ვიდრე 135მგ/მ2 გამოყენებისას 24 საათანი ინფუზიის სახით (25% პერიფერიული ნეიროპათია, 3% მწვავე). პაკლიტაქსელის ცისპლატინთან კომბინირებისას. ფილტვის არამცირეუჯრედოვანი კკიბოს დროს და საკვერცხის კიბოს დროს მკურნალობისას პაკლიტაქსელის 3 საათიანი ინფუზიის სახით რომელსაც მოყვებოდა ცისპლატინი, აღინიშნა მწვავე ნეიროტოქსიურობის ზრდა. 

პერიფერიული ნეიროპათია შეიძლება განვითარდეს პირველიკურსის შემდეგ და გაუარესდეს პაკლიტაქსელის ექსპოზიციის ზრდასთან ერთად. პერიფერიული ნეიროპათია რამდენიმე შემთხვევაში იყო პაკლიტაქსელის მოხსნის მიზეზი. სენსორული სიმპტომები ჩვეულებრივ გაუმჯობესდა ან გადაიჭრა რამდენიმე თვის შემდეგ პაკლიტაქსელის მოხსნიდან. ადრე არსებული ნეიროპათიები გამოწვეული წინა მკურალობით არ არის პაკლიტაქსელის გამოყენების უკუჩვენება. 

ართრალგია და მიალგია აღინიშნა 60%-ში და მწვავე იყო 13%-ში.

მომატებული მგრძნობელობის მნიშვნელოვანი რეაქიცები შესძლო ფატალური გამოსავლით (ჰიპოტენზია რომელიც საჭიროებს მკურნალობას, ანგიოედემა, რესპირატორული დისტრესი რომელიც საჭიროებს ბრონქოდილატაციურ თერაპიას, ზოგანი ურტიკარია) აღინიშნა 02 (<1%) პაციენტში. 34% (კურსის 17%)-ში აღინიშნა მცირე ჰიპერსენსიტიურობის რეაქციები . ეს რეაქციები ძირითადად სიწითლე და ქავილი, არ მოითხოვდა თერაპიულ ჩარევას და საჭიროა არ იყო პაკლიტაქსელით თერაპიის მოხსნა. 

ინექციის ადგილის რეაქიცები ინტრავენური გამოყენების დროს შეიძლება იწვევდეს ლოკალიზებულ შეშუპებას, ტკივილს, ერითემად და ინდურაციას. შემთხვევით ექსტრავაზაციის დროს შეIძლება აღინიშნოს ცელუტლიტი. კანის ჩამოფცქვნა აღინიშნა, ზოგჯერ დაკავშირებული ექსტრავაზაციასთან. შეიძლება განვითარდეს კანის გაუფერულება. იშვიათ შემთხვევებში აღწერილია კანის რეაქციების ხელახლა განითარება ექსტრავაზაციის ადრეულ ადგილზე პაკლიტაქსელის სხვა ადგილას გამოყენებიას –ე.წ “ანამნეზური რეაქცია”. ექსტრავაზაციის სპეციფიური მკურნალობა ამ დროისთვის უცნობია. 

ქვემო ცხრილში მოცემულია არასასურველი ეფექტები სიმწვავის მიუხედავად, დაკავშირებულია პაკლიტაქსელით მონოთერაპიასთან 3 საათიანი ინფუზიის გამოყენებიას მეტასტაზებისას (812 პაციენტის მკურნალობა კლინიკურ კვლევებში) როგორც აღწერილია პაკლიტაქსელის პოსტ-მარკეტინგული კვლევისას*.

ქვემო ჩამოთვლილი არასასურველი ეფექტების სიხშირე განსაზღვრულია შემდეგნაირად: ძალიან ხშირი (≥1/10), ხშირი (≥1/100, <1/10), არახშირი (≥1/1000, <1/100), იშვიათი ((≥1/10000, <1/1000), ძალიან იშვიათი (<1/100000).

ინფექციები და ინვაზიები: ძალიან ხშირი: ინფექიცა (ძირითადად საშარდე ტრაქტის და ზედა რესპირატულიინფექციები), ფატალური გამოსავლის აღწერილი შემთხვევებით. არახშირი: სეპტიური შოკი. იშვიათი*:პნევმონია, პერიგონიტი, სეფსისი. 

სისხლის და ლიმფური სისტემის დარღვევევბი: ძალიან ხშირი: მიელოსუპრესია, ნეითროპენია, ანემია, თრომბოციტოპენია, ლეიკოპენია, სისხლდენა. იშვიათი*:ფებრილური ნეითროპენია. ძალიან იშვიათი*: მწვავე მიელოიდური ლეიკემია, მიელოდისპლაზიური სინდრომი. 

იმუნური სისტემის დარღვევები: ძალიან ხშირი:მცირე ჰიპერსენსიტიურობის რეაქციები (ძირითადად სიწითლე და ქავილი). არახშირი: მნიშვნელოვანი ჰიპერსენსიტიურობის რეაქიცები რომლებიც თერაპიას მოითხოვს (მაგ.ჰიპოტენზია, ანგიოედემა, რესპორატორული დისტრესი, ზოგადი ურტიკარია, წვა, ზურიგს ტკივილი, მკერდის ტკივილი, ტაქიკარდია, აბდომინური ტკივილი,  კიდურების ტკივილი, დიაფორეზი და ჰყპერტენზია). იშვიათი*:ანაფილაქსიური რეაქციები. ძალიან იშვიათი*:ანაფილაქსიური შოკი. 

მეტაბოლური და კვების დარღვევები: ძალიან იშვიათი*:ანორექსია

ფსიქიატრიული დარღვევები: ძალიან იშვიათი*: კონფუზიის მდგომარეობა

ნერვული სისტემის დარღვევები: ძალიან ხშირი: ნეიროტოქსიურობა (ძირითადად პერიფერიული ნეიროპათია).

იშვიათი*:მოტორული ნეიროპათია (მცირე დისტალური სისუსტის გამომწვევი). ძალიან იშვიათი*:ავტონომიური ნეიროპათია (წვევს პარალიზურ გაუვალობას და ორთოსტაზურ ჰიპოტენზიას), გრანდ მალ კრუნჩხვები, კონვულსია, ენცეფალოპათია, თავბრუსხვევა, თავის ტკივილი, ატაქსია. 

თვალის დარღვევები: ძალიან იშვიათი*: ოპტიკური ნერვის და/ან ვიზუალური დარღვევებვი (სკოტომატა) განსაკუთრბეით პაციენტებშI რომლებმაც მიიღეს რეკომენდებულზე მაღალი დოზა. 

ყურის და ლაბირინთის დარღვევები: ძალიან იშვიათი*:ოტოტოქსიურობა, სმენის დაკარგვა, ყურებში შუილი, თავბრუსხვევა

გულის დარღვევები: ხშირი: ბრადიკარდია. არახშირი: კარდიომიოპათია, ასიმპტომური პარკუჭოვანი ტაქიკარდია, ტაქიკარდია ბიგემინიით, AV ბლოკადა და სინკოპე, მიოკარდიუმის ინფარქტი. ძალიან იშვიათი*: წინაგულების ფიბრილაცია, სუპრავენტრიკულური ტაქიკარდია. 

სისხლძარღვოვანი დარღვევები: ძალიან ხშირი: ჰიპოტენზია. არახშირი: ჰიპერტენზია, თრომბოზი, თრომბოფლებიტი. ძალიან იშვიათი*: შოკი. 

რესპირატორული, გულმკერდის და მედიასტინური დარღვევები: იშვიათ*: ქოშინი, პლევრული ეფუზია, ინტერსტიციალური პნევმონიტი, ფილტვის ფიბროზი, ფილტვის ემბოლია, სუნთქვის უკმარისობა. ძალიან იშვიათი*: ხველა. 

გასტროინტესტინური დარღვევები: ძალიან ხშირი: გულსირევა, ღებინება, დიარეა, ლორწოვანის ანთება. იშვიათი: ნაწლავის ობსტრუქცია, ნაწლავის პერფორაცია, იშემიური კოლიტი, პანკრეატიტი. ძალიან იშვიათი: მეზენტერული თრომბოზი, ფსევდომემბრანული კოლიტი, ეზოფაგიტი, შეკრულობა, ასციტი, ნეითროპენიური კოლიტი. 

ჰეპატო-ბილიარული დარღვევები: ძალიან იშვიათი: ღვიძლის ნეკროზი, ღვიძლისმიერი ენცეფალოპათია (აღწერილია ფატალური გამოსავალიც).

კანის და კანქვეშა ქსოვილის დარღვევები: ძალიან ხშირი: ალოპეცია. ხშირი: ტრანზიტორული და მსუბული ცვლილეები ფრჩხილებსა და კანზე. იშვიათი: ქავილი, გამონაყარი, ერითემა. ძალიან იშვიათი: სტივენს-ჯონსონის სინდრომი, ეპიდერამლური ნეკროლიზი, მრავალფორმული ერითემა, ექსფოლიაციური დერმატიტის, ურტიკარია, ონუქოლიზისი (პაციენტები უნდა გააფრთხილონ ხელების და ფეხების დაცვაზე).

ძვალკუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის დარღვევები: ძალიან ხშირი: ართრალგია, მიალგია. 

ზოგადი დარღვევები და ადმინისტრაციის ადგილის მდგომარეობები: ინექციის ადგილის რეაქციები (ლოკალური შეშUპების, ტკივილის, ერითემა, შემთხვევითმა ექსტრავაზაციამ შეიძლება გამოიწვიოს ცელულიტი, კანის ფიბროზი და კანის ნეკროზი). იშვიათი: ასთენია, პირექსია, დეჰიდრაცია, ედემა, სისუსტე. 

გამოკვლევები: ხშირი: ასტ მწვავე მომატება, ტუტე ფოსფატაზას მწვავე მომატება. არახშირი: ბილირუბინის მწვავე მომატება. იშვიათი: სისხლში კრეატინინის მომატება. 

ძუძუს კიბოთი დაავადებული პაციენტები რომლებიც იღებდნენ პაკლიტაქსელს დამატებითი თერაპიის სახით Aჩ მკურნალობის შემდეგ, აღნიშნავდნენ უფრო მეტად ნეიროტოქსიურობას, მომატებული მგრძNობელობის რეაქციებს, ართრალგიას/მიალგიას, ანემიას, ინფეციებს, ცხელებას, გულსირევას/ღებინებას და დიარეას ვიდრე პაციენტები, რომლებიც იტარებდნენ მხოლოდ Aჩ მკურნალობას/ თუმცა ამ მოვლენების სიხშირე  შეეთავსებოდა პაკლიტაქსელით მონოთერაპიას.

კომბინირებული მკურნალობა

შემდეგი განხილვა ეხება ორ დიდ კვლევას პირველი ხაზის ქიმიოთერაპიისა საკვერცხის კიბოს დროს (პაკლიტაქსელი+ცისპლატინი: 1050 პაციენტში), ორ III ფაზიან კვლევას ძუძუს მეტასტაზური კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობისას:ერთი იკვლევდა კომბინაციას დოქსორუბიცინთან (პაკლტიაქსელი+დოქსორუბიცინი: 267 პაციენტი) და მეორე იკვლევდა კომბინაციას ტრასტუზუმაბთან (დაგეგმილი ქვეჯგუფის ანალიზი, პაკლიტაქსელი+ტრასტუზუმაბი: 188 პაციენტი) და ორ III ფაზიან კვლევას ფილტვის არამცირეუჯრედოვანი კიბოს შორსწასული ფორმის სამკურნალოდ (პაკლიტაქსელი+ცისპლატინი: 360 პაციენტი) (იხ.5.1).

საკვერცხის კიბოს პირველი ხაზის ქიმიოთერაპიის დროს 3 სააათიანი ინფუზიით გამოყენებისას, ნეიროტოქსიურობა, ართრალგია.მიალგია და ჰიპერსენსიტიურობის რეაქციები აღინიშნა უფრო ხშირად და მწვავედ ვიდრე პაციენტებში, რომლებიც პაკლიტაქსელით მკურნალობდნენ და შემდეგ ირებდნენ ცისპლატინს ვიდრე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ციკლოფოსფამიდს და ცისპლატინს. მიელოსუპრესია ნაკლებად ხშირი და მწვავე იყო პაკლიტაქსელის 3 ფაზიანი ინფუზიის გამოყენებისას ცისპლატინთან ერთად ვიდრე ციკლოფოსფამიდის და ცისპლატინის გამოყენებისას. 

ძუძუს მეტასტაზური კიბოს პირველი ხაზის ქიმიოთერაპიისას ნეითროპენია, ანემია, პერიფერიული ნეიროპათია, ართრალგია, მიალგია, ასთენია, ცხელება და დიარეა აღინიშნა უფრო ხშირად და მწვავედ ვიდრე მაშინ, როდესაც პაკლიტაქსელი (220მგ/მ2) გამოიყენებოდა 3 სააათიანი ინფუზიის სახით 24 საათში დოქსორუბიცინის მიღებიდან (50მგ/მ2) სტანტარტულ FAჩ თერაპიასთან შედარებით (5ფუ-500მგ/მ2, დოქსორუბიცინი 50მგ/მ2, ციკლოიფოსფამიდი 500 მგ/მ2). გულსირევა და ღებინება ნაკლებად ხშირი იყო პაკლიტაქსელის (220მგ/მ2)/ დოქსორუბიცინის (50მგ/მ2) რეჟიმისას სტანდარტულ FAჩ რეჟიმთან შედარებით. კორტიკოსტეროიდების გამოყენება შეიძლება ხელს უწყობდეს გულსირევის და ღებინების სიხშირის და სიმწვავის შემცირებას პაკლიტაქსელის/დოქსორუბიცინის ჯგუფში).

როდესაც პაკლიტაქსელი გამოიყენებოდა 3 სააათიანი ინფუზიის სახით ტრასტუზუმაბთან კომბინაციაში ძუძუს მეტასტაზური კიბოს პირველი ხაზის ქიმიოთერაპიის დროს, შემდეგი მოვლენები (პაკლიტაქსელთან და ტრასტუზუმაბთან მათი კავშირის მიუხედავად) აღინიშნა უფრო ხშირად ვიდრე პაკლიტაქსელით მონოთერაპიისას: გულის უკმარისობა (8% და 1%), ინფექცია (46% და 27%), წვა (42% და 4%), ცხელება (47% და 23%), ხველა (42% და 22%), გამონაყარი (39% და 18%), ართრალგია (37% და 21%), ტაქიკარდია (12% და 4%), დიარეა (45% და 30%), ჰიპერტონია (11% და 3%), ეპისტაქსისი (18% და 4%), აკნე (11% და 3%), მარტივი ჰერპესი (12% და 3%), შემთხვევითი დაზიანება (13% და 3%), უძილობა (25% და 13%), რინიტი (22% და 5%), სინუსიტის (21% და 7%), და ინექციის ადგილის რეაქიცები (7% და 1%). სიხშირის ზოგიერთი ეს განსხვავება შეიძლება გამოწვეული იყოს პაკლიტაქსელ/ტრასტუზუმაბით მკურნალობის ხანგრძლივობის და სიხშირის გაზრდით მონოთერაპიასთან შედარებით. რამდენიმე მოვლენა აღწერილი იყო იგივე სიხშირით პაკლიტაქსელით/ტრასტუზუმაბით კომბინაციით და პაკლიტაქსელით მონოთერაპიისას. 

როდესაც დოქსორუბიცინის გამოყენება ხდებოდა პაკლიტაქსელთან ერთად ძუძუს მეტასტაზური კიბოს დროს, გულის შეკუმშვის ანომალიები (≥20% შემცირება მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციისა) აღინიშნა 15%-ში 10%-თან შედარებით სტანდარტულ FAC რეჟიმთან. გულის შეგუბებითი უკმარისობა აღინიშნა <1%-ში ორივე, პაკლიტაქსელ/დოქსორუბიცინის და სტანდარტული FAC რეჟიმისას. ტრასტუზუმაბის გამოყენება პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში პაციენტებში, რომლებიც ადრე მკურნალობდნენ ანტრაციკლინებით აისახა გულის დისფუნქციის სიხშირის და სიმწვავის ზრდით მონოთერაპიით ნამკურნალებ პაციენტებთან შედარებით (NYHA I/II კლასი 10% და 0%, NYHA III/IV კლასი 2% და 1%) და იშვიათად იყო დაკავშირებული სიკვდილთან (იხ. ტრასტუზუმაბის პროდუქტის მახასიათებლების შეჯამება). ყველა შემთხვევაში ამ ერთი გამონაკლისისგან განსხვავებით, პაციენტები პასუხობდნენ შესაბამის მკურნალობას. 

რადიაციული პნევმონიტი აღინიშნა პაციენტებში რომლებიც იტარებდნენ რადიოთერაპიას. 

შიდსთან დაკავშირებული კაპოშის სარკომა: ჰემატოლოგიური და ჰეპატოლოგიური არასასურველი ეფექტებისგან განსხვავებით (იხ. ქვემოთ), არასასურველი ეფექტების სიხშირე და სიმწვავე ზოგადად მსგავსია კს-ს მქონე პაციენტებსა და პაციენტებში, რომლებიც იტარებენ პაკლიტაქსელით მონოთერაპიას სხვა სოლიდური ტუმორებისას, რომელიც დაფუძნებულია 107 პაციენტის კლინიკურ კვლევაზე. 

სისხლის და ლიმფური სისტემის დარღვევები: ძვლის ტვინის სუპრესია იყო ძირთადი დოზის შემზღუდავი ტოქსიურობა. ნეითროპენია არის ყველაზე მნიშვნელოვანი ჰემატოლოგიური ტოქსიურობა. მკურნალობის პირველი კურსის განმავლობაში, მწვავე ნეითროპენია (<500 უჯრედი/მმ3) რომელიც განვითარდა პაციენტების 20%-ში. მკურნალობის შუა პერიოდში, აღინიშნა მწვავე ნეითროპენია 39%-ში. ნეითროპენია აღინიშნებოდა >7 DDდღე 41%-ში და 30-35 დღე 8%-ში. ის მოიხსნა 35 დღეში ყველა პაციენტში. მეოთხე ხარისხის ნეითროპენიის ინსიდენსი 7 ან მეტი დღის განმავლობაში იყო 22%.

ნეითროპენიური ცხელება დაკავშირებული პაკლიტასელთან აღინიშნა 14%-ში და 1.3%-ში მკრუნალობის ციკლისა. იყო 3 სეპტიური ეპიზოდი (2.8%) პაკლიტაქსელის მიღებისას, რომელიც იყო ფატალური. თრომბოციტოპენია აღინიშნა პაციენტების 50%ში, და იყო მწვავე (<50000უჯრედი/მმ3) 9%-ში. მხოლოდ 14%-ში აღინიშნა თრომბოციტების რაოდენობის დაქვეითება <75000უჯრედი/მმ3-მდე, მკურნალობის პერიოდში ერთხელ მაინც. პაკლიტაქსელთან დაკავშირებული სისხლდენის ეპიზოდები აღინიშნა <3%-ში, მაგრამ ჰემორაგიის ეპიზოდები იყო ლოკალოზებული. 

ანემია (Hb<11გ/დლ) აღინიშნა 61%-ში და იყო მწვავე (Hb<8გ/დლ) 10%-ში. წითელი უჯრედების გადასხმა საჭირო გახდა 21%-ში.

ჰეპატო-ბილიარული დარღვევები: პაციენტებში (>50% პროგეაზას ინჰიბიტორებით ნამკურნალები) ღვიძლის ნორმალური ფუნქციით 28%, 43% და 44-ში აღინიშნა ბილირუბინის, ტუტე ფოსფატაზას და ასტ მომატება. ყველა ამ შემთხვევაში ზრდა მწვავე იყო 1%-ში.

ჭარბი დოზირება

პაკლიტაქსელის ჭარბი დოზირებისთვის ანტიდოტი არ არსებობს. პირველადი გართულებაა ძვლის ტვინის სუპრესია, პერიფერიული ნეიროპათია და მუკოზიტი. 

ფარმაკოლოგიური მახასიათებლები

ფარმაკოდინამიური მახასიათებლები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი/ათქ კოდი: ციტოსტატიკური აგენტი, L01CD01

პაკლიტაქსელი არის ახალი ანტიმიკროტუბულური აგენტი, რომელიც ხელს უწყობს მიკრომილაკების შეკრებას ტუბულინსი დიმერებიდან და ასტაბილიზებს მიკრომილაკებს დეპოლიმერიზაციის საშუალებით. ეს სტაბილობა აისახება ნორმალური დინამიური რეორგანიზაციის ინჰიბირებით მიკრომილაკების ქსელში, რომელიც აუცილებელია ვიტალური ინტერფაზისა და მიტოზური უჯრედების ფუნქციონირებისთვის. დამატებით, პაკლიტაქსელი აინდუცირებს მიკროტუბულების არანორმალურ მასას უჯრედის ციკლში და მიკროტუბულების მრავლობით ვარსკვლავეს მიტოსის დროს.

საკვერცხის კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობისას პაკლტაქსელის უსაფრთხოება და ეფექტურობა ორ დიდი რანდომიზებულ კონტროლირებად კვლევაში (ციკლოფოსფამიდის 750მგ/მ2+ცისპლატინი 75მგ//მ2 თერაპიასთან შედარებით). კვლევაში (BMS CA 139-209) 650 პაციენტისა IIბ-ც, III ან IV სტადიისა საკვერცხის პირველადი კარცინომისა, პაციენტები იღებდნენ პაკლიტაქსელით მკურნალობის მაქსიმუმ 9 კურსს (175მგ//მ2  3საათიანი ინფუზიის სახით), რასაც მოყვებოდა ცისპლატინი (75მგ//მ2) ან კონტროლირებული მკურნალობა. სხვა დიდ კვლევაში (GOG 111/B-MS CA 139-022), შეფასდა მაქსიმუმ 6 კურსი პაკლიტაქსელის (135მგ//მ2, 24 საათიანი ინფუზიის სახით), რომელსაც ახლდა ცისპლატინი (75მგ//მ2) ან კონტროლირებული მკურნალობა 400 პაციენტში საკვერცხის პირველაიკიბოს III/IV სტადიით, >1სმ რეზიდუალური დაავადებით საწყისი ლაპარატომიის შემდეგ, ან დისტანციური მეტასტაზებით. თუმცა პაკლტიაქსელის ორი განსხვავებული დოზირება ერთმანეთისთვის არ შეუდარებიათ, ორივე კვლევაში პაციენტებს, რომლებიც მკურნალობდნენ პაკლიტაქსელის და ცისპლატინის კომბინაციებით აღინიშნებოდა პასუხის მნიშვნელოვნად მაღალი სიხშირე, პროგრესირების უფრო დიდი დრო და ხანგრძლივი გადარჩენის პერიოდი სტანდარტულ თერაპიასთან შედარებით. გაზრდილი ნეიროტოქსიურობა, ართრალგია/მიალგია მაგრამ შემცირებული მიელოსუპრესია აღინიშნებოდა საკვერცხის შორსწასული კიბოს დროს პაციენტებში, რომლებიც იღედნენ პაკლიტაქსრელ/ცისპლატინის 3 საათიან ინფუზიას იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებნენ ციკლოფოსფამიდს/ცისპლატინს. 

ძუძუს კიბოს დამატებითი თერაპიისას, 3121 პაციენტი კვანძ დადებითი ძუძუს კიბოთი მკურნალობდა პაკლიტაქსელით ან არა ქიმიოთერაპიით დოქსორუბიცინის და ციკლოფოსფამიდის 4 კურსის შემდეგ (CALGB 9344, BMS CA 139-223). საშუალო შემდგომი პერიოდი იყო 69 თვე. პაკლიტაქსელით ნამკურნალებ პაციენტებს აღენიშნებოდათ დაავადების რეციდივის რისკის შემცირება 18%-ით იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ მხოლო Ac თერაპიას (პ=0.0014) და სიკვდილის შემცირება 19%-ით იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც იღებდნენ მხოლო Ac თერაპიას. რეტროსპექტული ანალიზები აჩვენებს სარგბელს ყველა პაციენტში. პაციენტებში ჰორმონე ნეგატიური/უცნობი სიმსივნეებით, დაავადების რეციდივის რისკის შემცირება იყო 28% (95%CI: 0.59-0.86). პაციენტების ქვეჯგუფში ჰორმონ პოზიტიური სიმსივნეებით, დაავადების რეციდივის რისკი შემცირებული იყო 9%-ით (95%cI: 0.78-1.07). თუმცა კვლევის დიზაინი არ ითვალისწინებდა გაფართოებული AC თერაპიის ეფექტი 4 ციკლზე დიდხანს. არ შეიძლება მხოლოდ ამ კვლევის საფუძველზე გამოირიცხოს რომ აღნიშნული ეფექტები შეიძლება ნაწილობრივ გამოწვეული იყოს ქიმიოთერაპიის ხანგრძლივობის განსხვავებით სხვადასხვა მხარში (AC 4 ციკლი; AC+პაკლიტაქსელის 8 ციკლი). აქედან გამომდინარე, პაკლიტაქსელით დამხმარე მკურნალობა უნდა განიხილონ როგორც გახანგრძლივებული AC თერაპიის ალტერნატივე.

მეორე დიდ კლინიკურ კვლევაში ძუძუს კიბოს კვანძდადებითი კიბოს დამხმარე თერაპიისას, იგივე მოდელით, 3060 პაციენტი იყო რანდომიზებული იღება ან არა პაკლიტაქსელის 4 კურსს მაღალი დოზით (225მგ/მ2) 4 AC კურსის შემდეგ (NშABP B-28, BMS CA 139-270). საშუალო შემდგომი პერიდის 64 თვის ხანგრძლივობით, პაკლიტაქსელით ნამკურნალებ პაციენტებში აღინიშნებოდა დაავადების რეციდივის რისკის უფრო მაღალი შემცირება 17%-ით იმ პაციენტებთან შედარებით რომლებიც მხოლოდ Aჩ Gთერაპიას იღებდნენ (პ=0.006). პაკლიტაქსელით მკურნალონა ასოცირებული იყო სიკვდილის რისკის შემცირებით 7%-ით (95%CI: 0.78-1.12). ყველა ანალიზის მიხედვით უპირატესობა ენიჭებოდა პაკლიტაქსელის ხაზს. ამ კვლევაში პაციენტებში ჰორმონე რეცეპტორ დადებითი სიმსივნეებით აღინიშნებოდა დაავადების რეციდივის შემცირება 23%-ით (95%CI: 0.6-0.92). პაციენტების ქვეჯგუფში ჰორმონე ნეგატიური სიმსივნეებით დაავადების რეციდივის რისკი მცირდებოდა 10%-ით (95%CI: 0.7-1.11). 

ძუძუს მეტასტაზური კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობისას, პაკლიტაქსელის ეფექტურობა და უსაფრთხოება შეფასდა ორ ცენტრალურ, III ფაზიან, რანომიზებულ, კონტროლირებულ კვლევაში, პირველ კვლევაში (BMS CA 139-278), ბოლუსური დოქსორუბიცინის (50მგ/მ2) და 24 საათის შემდეგ პაკლიტაქსელის კომბინაცია (220მგ/მ2 3 საათიანი ინფუზიის სახით) (Aთ), შედარებული იყო სტანდარტულ FAC რეჟიმთან (5-ფუ 500მგ/მ2, დოქსორუბიცინი 50მგ/მ2, ციკლოფოსფამიდი 500 მგ/მ2,) ორივეს მიღება ხდებოდა ყოველ სამ კვირაში 8 კურსის განმავლობაში. ამ რანდომიზებულ კვლევაში, აღრიცხული იყო 267 პაციენტი ძუძუს მეტასტაზური კიბოთი, როლებსად ადრე ჩატარებული ქონდათ ქიმიოთერაპია ან მხოლოდ არა-ანტრაციკლინური ქიმიოთერაპია დამხმარე სახით. შედეგებმა აჩვენა მნიშვნელოვანი განსხვავება პროგრესირების დროებს შორის პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ Aთ თერაპიას და პაციენტებში, რომლებიც იღებნენ FAC რეჟიმს (8.2 და 6.2 თვე პ=0.029). გადარჩენის საშუალო სიხშირე უპირატესი იყო პაკლიტაქსელის/დოქსორუბიცინის გამოყენებისას ვს FAC (23.0 ვს 18 თვე, პ=0.004). AT და FAC მკურნალობაში 44% და 48% იღებდა შემეგ ქიმიოთერაპიას ტაქსანების ჩათვლით 7% და 50%. საერთო პასუხის სიხშირე აგრეთვე მნიშვნელოვნად მაღალი იყო Aთ დროს FAC-თან შედარებით (68% ვს 55%). სრული პასუხი ნანახი იქნა პაკლიტექსელი/დოქსორუბიცინით ნამკურნალები პაციენტების 19%-ში და FAჩ ნამკურნალები პაციენტების 8%-ში. ეფექტურობის ყველა შედეგი დამოწმებული იყო ბრმა დამოუკიდებელ გადახედვით. 

მეორე ცენტრალურ კვლევაში, შეფასებული იყო პაკლიტაქსელის და გერცეპტინის კომბინაციის ეფექტურობა და უსაფრთხოება დაგეგმილ ქვეჯგუფის ანალიზში (ძუძუს მეტასტაზური კიბოს მქონე პაციენტები, რომლებიც ადრე იღებდნენ დამხმარედ ანტრაციკლინებს) HO648გ კვლევით. ჰერცეპტინის ეექტურობა პაკლიტაქსელთან კომბინაციაში იმ პაციენტებში, რომლებსაც ადრე მიღებული არ ქონდათ დამხმარე ანტრაციკლინები დამტკიცებული არ ყოფილა. ტრასტუზუმაბის (4მგ/კგ დატვირთვის დოზა და შემდეგ 2მგ/კგ ყოველკვირაში) და პაკლიტაქსელის (175მგ/მ2) კომბინაცია 3 საათიანი ინფუზიის სახით სამ კვირაში ერთხელ შეადარეს 188 პაციენტში ძუძუს მეტასტაზური კიბოთი HER2 ჭარბ ექსპრესიას (2+ ან 3+ გაზომილი იმუნოჰისტოქიმიით), რომლებიც ადრე მკურნალობდნენ ანტრაციკლინებით. პაკლიტაქსელის მიღება ხდებოდა 3 კვირაში ერთხელ მიმუმუმ 6 კურსით, ტრასტუზუმაბის გამოყენება კი ხდებოდა ყოველკვირეულად დაავადების პროგრესირებამდე. კვლევამ აჩვენა მნიშვნელოვანი სარგებელი პაკლიტაქსელის/ტრასტუზუმაბის კომბინაციისა დაავადების პროგრესირების დროს (6.9 და 3.0 თვე), პასუხის სიხშირისას (41% და 17%), პასუხის ხანგრძლივობისას (10.5 და 4.5 თვე) მხოლოდ პაკლიტაქსელთან შედარებით. ყველაზე მნიშვნელოვანი ტოქსიურობა პაკლიტაქსელის/ტრასტუზუმაბის გამოყენებისას იყო გულის დისფუნქცია (4.8).

ფილტვის არამცირეუჯრედოვანი შორსწასული კიბოს მკურნალობისას, პაკლტიაქსელი 175მგ/მ2-ს გამოყენებას ახლდა ცისპლატინი 80 მგ/მ2 , ეს შეფასდა ორ III ფაზიან კვლევაში (367 პაციეტი პაკლიტაქსელის შემცველ რეჟიმებზე). ორივე კვლევა იყო რანდომიზებული. ერთ კველვაში გამოიყენეს ცისპლატინი 100მგ/მ2, მეორეში ტენიპოსიდი 100მგ/მ2 რასაც ახლდა ცისპლატინი 80 მგ/მ2  შემადარებლის სახით (367 პაციენტი შემადარებელზე). შედეგები ორივე კვლევაში მსგავსი იყო. პირველადი გამოსავლისთვის, სიკვდილობისთვის არ იყო მნიშვნელოვანი განსხვავება პაკლტიაქსელის შემცველ რეჟიმსა და შემადარებელს შორის (გადარჩენის საშუალო დრო 8.1 და 9.5 თვე პაკლიტაქსელის შემცველი რეჟიმისას, 8.6 და 9.9 თვე შემადარებლისას).  ამის მსგავსად, პროგრესის გარეშე გადარჩენის დრო მნიშვნელოვნად არ განსხვავდებოდა კვლევებში. მნიშნველოვანი უპირატესობა იყო კლინიკური პასუხის სიხშირეში. სიცოცხლის ხარისხის შედეგები უკეთესია პაკლიტაქსელის შემცველი რეჟიმისას პერიფერიული ნეიროპათიის დაბალი სიხშირის გამო (პ<0.008).

შიდსთან დაკავშირებული კაპოშის სარკომის მკურნალობისას, პაკლიტაქსელის ეფექტურობა და უსაფრთხოება გამოიკვლიეს არაშემადარებელ კვლევებში, პაციენტებში შორსწასული კაპოშის სარკომით, რომლებიც ადრე მკურნალობდნენ სისტემური ქიმიოთერაპიით. პირველადი დასრულების წერტილი იყო სიმსივნის საუკეთესო პასუხი. 107 პაციენტიდან 63 რეზისტენტული იყო ლიპოსომური ანტრაციკლინების მიმართ. ეს ქვეჯგუფი სავარაუდოდ შეადგენს გულიუს ეფექტურობის პოპულაციას. საერთო წარმატების სიხშირე (სრული/ნაწილობრივი პასუხი) მკურნალობის 15 ციკლის შემდეგ იყო 57% (ჩI 44-70%) ლიპოსომური ანტრაციკლინებისადმი რეზისტენტულ პაციენტებში. პასუხების 50%-ზე მეტი ცხადი გახდა პირველი 3 ციკლის შემდეგ. ლიპოსომური ანტრაციკლინებისადმი რეზისტენტულ პაციენტებში, შედეგი შედარებითი იყო პაციენტებისთვის, რომლებსაც არასდროს არ ქონდათ მიღებული პროტეაზას ინჰიბიტორები (55.6%) და იმ პაციენტებში, რომლებსაც მიღებული ქონდათ ერთი პროტეაზას ინჰიბიტორი პაკლიტაქსელით მკურნალობამდე 2 თვით ადრე (60.9%), დაავადების პროგრესირების საშუალო დრო გულის პოპულაციაში იყო 468 დღე (95%CI 257-NE). საშუალო გადარჩენის დათვლა ვერ მოხერხდა, მაგრამ ყველაზე დაბალი 95% კავშირი იყო 617 დღე გულის პაციენტებში.


ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები

ინტრავენური მიღების შემდეგ. პაკლიტაქსელი ამჟღავნებს ბიფაზური დაქვეითება პლაზმური კონცენტრაციისა.

პაკლიტაქსელის ფარმაკოკინეტიკა განისაზღვრა 3 და 24 საათიანი ინფუზიის შემდეგ დოზით 135 და 175მგ/მ2. საშუალო ტერმინალური ნახევარსიცოცხლის პერიოდი მერყეობს 3.0-დამ 52.7 საათამდე და გულისხმობს არადაყოფილ (ნაწილობრივ) გამოყოფას, სხეულის სრული კლირენსი მერყეობდა 11.6-24.0ლ/სთ/მ2-მდე. სხეულის სრული კლირენსი ქვეითდებოდა პაკლიტაქსელის მაღალი პლაზმური კონტენტრაციებისას. საშუალო მყარი განაწილების მოცულობა მერყეობდა 198-688ლ/მ2 შორის, მიუთითებდა ინტენსიურ ექსტრავასკულურ განაწილებას და/ან პაკლიტაქსელის ქსოვილებთან კავშირს. 3 საათიანი ინფუზიისას, გაზრდილი დოზები აისახებოდა არახაზოვანი ფარმაკოკინეტიკით. 135მგ/მ2-დან დოზის 175მგ/მ2-მდე გაზრდისას c=Cmax და AUC გაიზარდა 75 და 81%-ით. 

100მგ/მ2 დოზის ინტრავენური მიღებიდან, 3 საათიანი ინფუზიის სახით 19 კს-ს მქონე პაციენტში, საშუალო Cmax იყო 1530ნგ/მლ (761-2860ნგ/მლ) და საშუალო AUC 5619ნგ.სთ/მლ (2609-9428 ნგ.სთ/მლ). კლირენსი იყო 20.6ლ/სთ/მ2 (11-38) და განაწილების მოცულობა იყო 291 ლ/მ2 (121-638). ტერმინალიური შეფასებისას ნახევარგამოყოფის პერიოდი იყო საშუალოდ 23.7 საათი (12-33).

პაციენტის სისტემური ექსპოზიციის პაციენტში ვარიაბელობა იყო მინიმალიური. არ არსებობს პაკლიტაქსელის აკუმულაციის მტკიცებულება მრავლობითI მიღებისას. 

ინ ვიტრო კვლევებში ადამიანის შრატის ცილების კავშირისა გამოჩნდა, რომ საშUალოდ 89-98% შეკავშირებულია. ციმეტიდინის, რანიტიდინის, დექსამეტაზონის ან დიფენჰიდრამინის გამოყენება არ მოქმედებს პაკლიტაქსელის ცილებთან შეკავშირებაზე. პაკლიტაქსელის განაწილება ადამიანებში სრულად შეფასებული არ არის. უცვლელი პრეპარატი შარდში გამოყოფის საშUალო მოცულობა მერყეობს დოზის 1.3-დან 12.6%-მდე, რაც მიუთითებს ინტენსიურ არათირკმლისმიერ კლირენსზე. ღვიძლში მეტაბოლიზმი და ბილიარული კლირენსი შეიძლება არ წარმოადგენდეს პაკლიტაქსელის განაწილების მთავარ მექანიზმს. პაკლიტაქსელი მეტაბოლიზდება ძირითადად ციტოქრომ P450 ენზიმებით, რადიომარკირებული პაკლიტაქსელის მიღების შემდეგ, საშუალოდ განავალში გამოიყო რადიოაქტივობის 26.2 და 6% 6ალფა-ჰიდროქსიპაკლიტაქსელის სახით. 3’პ-ჰიდროქსიპაკლიტაქსელი და 6ალფა-ჰიდროქსიპაკლიტაქსელი. ამ ჰიდროქსილებული მეტაბოლიტების წარმოქმნა კატალიზდება CYP2C8, -3A4, -თ და ორივეთი ერთად. თირკმლის ან ღვიძლის დისფუნქციის ეფექტი პაკლიტაქსელის განაწილებაზე 3 საათიანი ინფუზიის შემდეგ გამოკვლეული არ არის. ერთი პაციენტიდან მიღებული ფარმაკოკინეტიკის მონაცემები, რომელიც იმყოფებოდა ჰემოდიალიზზე და იღებდა პაკლიტაქსელის 3 საათიან ინფუზიას 135მგ/მ2 დოზით იყო არადიალიზზე მყოფი პაციენტის მონაცემების ფარგლებში. 

კლინიკურ კვლევებში სადაც პაკლიტაქსელის და დოქსორუბიცინი ერთად გამოიყენებოდა, დოქსორუბიცინის და მისი მეტაბოლიტების განაწილება და ელიმინაცია იყო გახანგრძლივებული. დოქსორუბიცინის პლაზმაში საერთო გამოყოფა იყო 30%-ით მაღალი როდესაც პაკლიტაქსელის მიღებას უცბად მოყვებოდა დოქსორუბიცინი, ვიდრე პრეპარატებს შორის 24 საათიანი ინტერვალისას.

სხვა თერაპიებთან კომბინაციაში პაკლიტაქსელის გამოყენებისა, გთხოვთ გადახედოთ ცისპლატინის, დოქსორუბიცინის ან ტრასტუზუმაბის პროდუქტის მახასიათებლის შეჯამებას, ამ მედიკამენტების გამოყენებისთვის. 

პრეკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

პაკლიტაქსელის კარცინოგენური პოტენციალი გამოკვლეული არ არის. თუმცა პაკლიტაქსელი არის პოტენციურად კარცინოგენური და გენოტოქსიური აგენტი, დაფუძნებული მის ფარმაკოდინამიურ მოქმედებაზე. პაკლიტაქსელი არ ამჟღავნებდა მუტაგენობას ძუძუმწოვრების კვლევისას ინ ვიტრო და ინ ვივო.


ფარმაცევტული თავისებურებები

შემავსებლების სია

მაკროგოლგლიკოლის რიცინოლეატი, ეთანოლი უწყლო, ანჰიდრული ლიმონმჟავა. 


შეუთავსებლობა

პოლიოქსილთილებული აბუსალათინის ზეთი შეიძლება აიხახოს DEHP-(დი-ეთილჰექსილ)ფთალატი) დატუტიანებით პლასტიური პოლივინილ ქლორიდის (PVC) კონტეინერებში, იმ დონეზე, რომ იზრდება დრო და კონცენტრაცია. შესაბამისად, განზავებული პატაქსელის დამზადება, შენახვა და მიღება უნდა მოხდეს არა PVC შემცველ აღჭურვილობაში. 

შენახვის ვადა

2 თვე.

განზავებული ხსნარები: 

≤ 25°C ან 2-8°C

7 დღე დექსტროზის 5% ხსნარში განზავებისას ან

14 დღე ნატრიუმის ქლორიდის 0.09%იან საინექციო ხსნარში განზავებისას.


სპეციალური უსაფრთხოების ზომები შენახვისას

ინახება 25°C –ზე დაბალ ტემპერატურაზე

ინახება ორიგინალურ შეფუთვაში სინათლისგან დაცვისთვის. 

გაყინვა ცუდად არ მოქმედებს პროდუქტზე.

 

სპეციალური უსაფრთხოების ზომები განადგურებისა და სხვაგვარად შენხვისთვის

შენახვა: როგორც ყველა ანტინეოპლაზიური აგენტებისას, სიფრთხილეა საჭირო პატაქსელის შენახვისას. განზავება უნდა მოხდეს ასეპტიურ პირობებში ტრენირებული პერსონალის მიერ დეზინფიცირებულ გარემოში. ადექვატური დამცავი ხელთათმანების ტარებაა საჭირო. უსაფრთხოება უნდა დაიცვან კანთან და ლორწოვან გარსებთან კონტაქტის ასაცილებლად.  კანთან კონტაქტისას, ღნიშნული უბანი უნდა დაიბანონ საპნით და წყლით. ადგილობრივი გამოყენების შემდეგ, ყურებში ხმაური, წვა და სიწითლე აღინიშნა. ლორწოვან გარსებთან კონტაქტისას, საჭიროა სასწრაფო გარეცხვა წყლით. ინჰალაციისას, ქოშინი, გულმკერდის ტკივილი, ყელის წვა და გულისრევა აღინიშნა. 

გაუხსნელი ფლაკონების გაყინვისას, შეიძლება აღინიშნოს დალექვა, რომელიც გაიწოვება ოთახის ტემპერატურისას. პროდუქტის ხარისხი არ ზიანდება. თუ ხსნარი რჩება მღვრიე ან გაუხსნელი ნალექები წარმოიქმნება, ფლაკონები უნდა გადააგდონ.

ნემსით მრავლობითი ჩხვლეტისას და პროდუქტის გამოყოფისას, პატაქსელის ფლაკონები მიკრობიოლოგიურად, ქიმიურად და ფიზიკურად სტაბილური რჩება 28 დღემდე 25°C-მდე. სხვა შენახვის დროები და პირობები მომხმარებლის პასუხისმგებლობის ქვეშაა.

“ქიმიური განაწილების წვეტი” არ უნდა გამოიყენონ რადგან შეიძლება გამოიწვიოს ფლაკონის კოლაფსი, შიგთავსის სტერილობის დაკარგვით. 

მომზადება ინტრავენური მიღებისთვის: ინფუზიამდე, პატაქსელი უნდა განაზავონ ასეპტიურ პირობებში ნატრიუმის ქლორიდის 0.9%იანი საინექციო ხსნარით, დექსტორის 5%იანი საინექციო ხსნარით ან დექსტროზის 5%იანი და ნატრიუმის ქლორიდის 0.9%იანი ხსნარითმ ან დექსტროზის 5%იანი და რინგერის ხსნარით, საბოლოო კონცენტრაციამდე 0.3-1.2მგ/მლ-მდე.

ქიმიური და ფიზიკური გამოყენების სტაბილობა საინფუზიოდ გამზადებული ხსნარისა გამოვლინდა 5 და 25°ჩ-ზე 7 დღის განმავლობაში დექსტროზის 5%იან ხსნარში განზავებისას და 14 დღის განმავლობაში ნატრიუმის ქლორიდის 0.9%იან ხსნარში განზავებისას.

მიკრობიოლოგიური თვალსაზრიდით, პროდუქტი უნდა გამოიყენონ მაშინვე. თU გამოყენება მაშინვე არ ხდება, გამოყენებისას შენახვის დრო და პირობები მომხმარებლის პასუხისმგებლობის ქვეშაა და ნორმაში არ უნდა აჭარბებდეს 24 საათს 2-8°C-ზე. სანამ განზავება არ მოხდება კონტროლირებულ ასეპტიურ პირობებში.

ხსნარის განზავების შემდეგ იგი განკუთვნილია მხოლოდ ერთჯერადი გამოყენებისთვის. 

დამზადებისას, ხსნარები შეიძლება იყოს ბუნდოვანი, რაც არ ქრება ფილტრაციით. პატაქსელის გამოყენება უნდა მოხდეს ხაზოვანი ფილტრით მიკროკორპუსული მემბრანით ≤0.22უმ. პოტენციალის მნიშვნელოვანი დაკანარგი არ აღინიშნა ხსნარის ინტრავენური შეყვანისას ხაზოვანი ფილტრის საშუალებით.

აღინიშნა პატაქსელის ინფუზიის დროს დალექვის იშვიათი შემთხვევები, ჩვეულებრივ 24 საათიანი ინფუზიის დასრულებისას. თუმცა დალექვის მიზეზი ახსნილი არ არის, ის სავარაუდოდ დაკავშირებულია განზავებული ხსნარის სუპერსატურაციასთან. დალექვის რისკის შესამცირებლად, პატაქსელი უნდა გამოიყენონ განავებიდან რაც შეიძლება ჩქარა და თავიდან უნდა აიცილონ გადაჭარბებული ვიბრაცია ან კანკალი. ინფუზიის ადგილები უნდა დამუშავდეს გამოყენებამდე. ინფუზიისას, ხსნარის აღწერილობა უნდა იყოს რეგულარულად შემოწმებული და ინფუზია უნდა შეწყდეს დალექვის გამოვლენისას.

DEHP-ს მიმართ პაციენტის ექსპოზიციის მინიმალიაციისთვის, რომელიც შეიძლება აღინიშნოს პლასტიურ PVC ინფუზიის ფლაკონიდან, ბადიდან ან სხვა სამედიცინო ინსტრუმენტიდან, პატაქსელის განზაებული ხსნარი უნდა შეინახონ არა PVჩ ფლაკონებში (მინის, პოლიპროპილენის) ან პლასტიურ ჩანთებში (პილიპროპილენი, პოლიელოფინი) და გამოყენება უნდა მოხდეს პოლიეთილენ-ხაზოვან მიღების ბადით. ფილტრების გამოყენება (მაგ.IVEX-2) რომელიც აერთიანებს შიდა და/ან გარეთა პლასტიზებულ PVჩ ტუბებს არ აისახა DEHP მნიშვნელოვან დატუტიანებაში. 

განაწილება: დამზადებისთვის, მიღებისთვის  გამოყენებული ყველა საშუალება უნდა გადიოდეს განაწილებას ლოკალური გაიდლაინების მიხედვით ციტოტოქსიური შენაერთების გამოსაყენებლად.

სად შევიძინოთ?