დოქსორუბინი / DOXORUBIN
- საერთაშორისო დასახელება (აქტიური ნივთიერება): doxorubicin
- კლინიკურ-ფარმაკოლოგიური ჯგუფი: ონკოლოგია → სიმსივნის საწინააღმდეგო ანტიბიოტიკები → ანტრაციკლინები
- მწარმოებელი კომპანია: ტევა
- მწარმოებელი ქვეყანა: უკრაინა
- გამოშვების ფორმა: 50მგ/25მლ საინფუზიო ხსნარი-კონცენტრატი ი.ვ. და ინტრავეზიკულარული შეყვანისათვის 25 მლ ფლაკონში
- გაცემის რეჟიმი: II ჯგუფი (გაიცემა ფორმა N3 რეცეპტით)
შემადგენლობა
ფარმაცევტული ფორმა:
დოქსორუბიცინი, საინექციო ფხვნილი
დოქსრუბიცინი 0.2%, ინექცია
შემადგენლობა:
დოქსორუბინი, 10 მგ ან 50 მგ დოქსირუბიცინის ჰიდროქლორიდის და 50 მგ ან 250 მგ ლაქტოზას შემცველი საინექციო ფხვნილი.
0.2% დოქსორუბიცინი, 2 მგ/მლ დოქსორუბიცინის ჰისროქლორიდის შემცველი ინექცია.
ფარმაკოლოგიური თვისებები
დოქსორუბიცინი წარმოადგენს ანთრაციკლინის ჯგუფის ონკოლოგიურ პრეპარატს. იგი გამოყვეს Streptomyces peucetius var. caesius-ის კულტურისაგან. ცხოველებში ჩატარებული კვლევებიდან გამოვლინდა, რომ რამდენიმე მყარი და ჰემატოლოგიური სიმსივნეების შემთხვევაში იგი ახდენს ონკოლიზურ მოქმედებას. მოქმედების მექანიზმი მთლიანად არ არის დადგენილი. სავარაუდოდ ძირითადი მოქმედების მექანიზმი განპირობებულია ტოპოიზომერაზა II-ის დაინჰიბირებით, რაც იწვევს დნმ-ს ჯაჭვის გახლეჩას. ჩანართების გაკეთებას და თავისუფალი რადიკალების წარმოქმნას შედარებით ნაკლები მნიშვნელობა ენიჭება. რეგულარულად ვლინდება რეზისტენტობის შემთხვევები, რაც განპირობებულია MDR-1 გენის ექსპრესიის გაზრდით, რომელიც მონაწილეობს მრავალპრეპარატიანი ტუმბოების წარმოქმნაში.
ფარმაკოკინეტიკა
დოქსორუბიცინის ინტრავენულად შეყვანის შემდეგ აღინიშნება პლაზმის სწრაფი კლირენსი (t 1/2 ≈ 10 წთ) და ქსოვილებთან ძლიერი მიერთება. ნახევარ-გამოყოფის პერიოდი შეადგენს 30 წთ-ს.
დოქსორუბიცინი ძირითადად იშლება დოქსორუბიცინოლად და უფრო ნაკლებად აგლიკონად, ხოლო კონიუგაციას განიცდის გლუიკურონიდის და სულფატის საშუალებით. ძირითადად გამოიყოფა ნაღვლის და ფეკალური მასების გზით. მიღებული დოზის დაახლოებით 10% გამოიყოფა თირკმელების საშუალებით. დოქსორუბიცინის 50-85% უერთდება პლაზმის ცილებს. განაწილების მოცულობა შეადგენს 800-3500 ლ/მ².
დოქსორუბიცინი არ შეიწოვება შიგნით მიღების შემდეგ. იგი არ კვეთს თავ-ზურგ-ტვინის ბარიერს.
ღვიძლის ფუნქციის დარღვევამ შესაძლებელია შეამციროს დოქსორუბიცინის და მისი მეტაბოლიტების კლირენსი.
ჩვენებები
კომბინაციაში სხვა სიმისვნის საწინააღმდეგო პრეპარატეთან ერთად დოქსორუბიცინი ინიშნება მწვავე ლიმფობლასტური ლეიკემიის (გამონაკლისს წარმოადგენს ბავშვებში განვითარებული დაბალი რისკის მწვავე ლიმფოციტური ლეიკემია), მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის, ჰოჩკინის და არა-ჰოჩკინის ლიმფომის, ოსტეოსარკომის, ევინგის სარკომის, მოზრდილებში განვითარებული რბილი ქსოვილების სარკომის, სარძევე ჯირკვლების მეტასტაზირებული კარცინომის, კუჭის კარცინომის, წვრილ უჯრედოვანი ფილტვის სიმსივნის, ნეირობლასტომის, ვილმსის სიმსივნის და შარდის ბუშტის კარცინომის სამკურალოდ.
დოქსორუბიცინის შეყვანა შესაძლებელია შარდის ბუშტშიც, მონოთერაპიის სახითYშარდის ბუშტის ზედაპირული კარცინომის სამკურნალოდ და პროფილაქტიკის მიზნით.
მიღების წესები და დოზები
დოქსორუბინის 10 მგ, 50 მგ საინექციო ფხვნილი უნდა განზავდეს შესაბამისად 5 მლ და 25 მლ ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარით (0.9%) ან საინექციო წყლით. როდესაც გამოიყენება საინექციო წყალი, ასეთ შემთხვევებში რეკომენდირებულია ხსნარს დაემატოს შესაბამისი რაოდენობით ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარი (0.9%) იზოტონური ხსნარის მისაღებად.
დოზა დამოკიდებულია სიმსივნის ტიპზე, ღვიძლის ფუნქციაზე და ტარდება თუ არა ქიმიოთერაპია.
არ შეიძლეა მაქსიმალური კუმულაციური დოზის - 550 მგ/მ²-ის გადაჭარბება. მონოთერაპიის შემთხვევაში ჩვეულებრივ რეკომენდირებული დოზირების რეჟიმი შეადგენს 60-75 მგ/მ², რაც შეჰყავთ ინტრავენური ინექციის სახით ყოველ მესამე კვირას. ალტერნატიული დოზირების რეჟიმი შეადგენს 20 მგ/მ² მიყოლებით სამი მომდევნო დღის განმავლობაში, ყოველ მესამე კვირას.
დოზა უნდა შემცირდეს, როდესაც იგი მიიღება კომბინირებულად სხვა ციტოტოქსიკურ პრეპარატებთან ერთად. თუ პაციენტს ჩაუტარდა შუასაყარის დასხივება, აქვს გულის დაავადება ან ჩაუტარდა მკურნალობა სხვა კარდიოტოქსიკური არა-ანთრაციკლინის ჯგუფის ონკოლიზური საშუალებებით, მაშინ რეკომენდირებული მაქსიმალური კუმულაციური დოზა შეადგენს 450 მგ/მ². დოქსორუბიცინის დოზა უნდა შემცირდეს თუ ბილირუბინის დონე მომატებულია შემდეგნაირად: შრატის ბილირუბინი 12-30 მგ – მიიღება ნორმალური დოზის; ბილირუბინი > 30 მგ – მიიღება ნორმალური დოზის 1/4. ზოგადად თირკმლის ფუნქციის დარღვევისას არ არის საჭირო დოზის შემცირება. დოქსორუბიცინი არ ინიშნება ინტრამუსკულარულად ან კანქვეშ. ინტრავენური გამოყენება უნდა მოხდეს ძირითადად ინტრავენური საინფუზიო მოწყობილობით 3-5 წუთის განმავლობაში.
პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ კარდიოტოქსიკურობის მომატებული რისკი, მკურნალობა ინიშნება 24 საათის განმავლობაში მუდმივი ინფუზიის და არა დარტყმითი ინექციის სახით. ამ გზით კარდიოტოქსიკური მოვლენები შეიძლება შემცირდეს თერაპიულ ეფექტთან ერთად ან მის გარეშე. ასეთ პაციენტებში თითოეული კურსის წინ უნდა განისაზღვროს განდევნის ფრაქცია.
დოზირება ბავშვებში
თუ დოქსორუბიცინი გამოიყენება მონოთერაპიის სახით, მაშინ რეკომენდირებულია 75-90 მგ/მ² დოზის გამოყენება. გასათვალისწინებელია მიელოტოქსიკურობის განვითარება, რაც პიკს აღწევს მკურნალობის დაწყებიდან 10-12 დღის შემდეგ, თუმცა ამას მოჰყვება მდგომარეობის სწრაფი აღდგენა, რადგან ბავშვების ძვლის ტვინი უფრო სწრაფად განიცდის აღდგენას ვიდრე მოზრდილის.
დოქსორუბიცინის შეყვანა შესაძლებელია ინტრავენურად როგორც დარტყმითი დოზის ასევე უწყვეტი ინფუზიის სახით. დარტყმითმა საინექციო დოზამ შეიძლება გამოიწვიოს პლაზმა-კონცენტრაციის უფრო მაღალი პიკი და შესაბამისად გამოვლინდეს უფრო მეტი კარდიოტოქსიკური ეფექტები. კარდიომიოპათიის რისკი იზრდება კუმულაციური დოზის - 550 მგ/მ²-ზე მეტი დოზის შეყვანის შემთხვევაში. დოქსორუბიცინის შეყვანისას უნდა მოხდეს ელექტროკარდიოგრამის, ექოკარდიოგრამის და საძილე არტერიის პულსის გადამოწმება. თუ QRS კომპლექსის ვოლტაჟი შემცირდება 30%-ით ან განდევნის ფრაქცია შემცირდება 5%-ით, ასეთ შემთხვევაში რეკომენდირებულია მკურნალობის შეწყვეტა. თუ ანამნეზში აღინიშნება გულის დაავადება ან ჩატარებულია გულის სხივური თერაპია, ასეთ შემთხვევაში არ შეიძლება 400 მგ/მ²-ზე მეტი დოზის შეყვანა.
სხვა ონკოლიზურ პრეპარატებთან ერთად გამოყენებისას ინიშნება 50-75 მგ/მ². პრეპარატის სუმარული ეფექტის გამო შესაძლებელია უფრო მეტად იყოს გამოხატული მიელოსუპრესია.
ზედაპირული კარცინომა და ინ სიტუ შარდის ბუშტის კარცინომა:
რეკომენდირებული დოზა შეადგენს 50 მგ განზავებული ნორმალურ ფიზიოლოგიურ ხსნარში, რაც შეჰყავთ სტერილური კათეტერის საშუალებით. თავიდან დოზა შეჰყავთ ყოველკვირეულად, ხოლო შემდგომში ყოველთვიურად. მკურნალობის ოპტიმალური ხანგრძლივობა არ არის ჯერ დადგენილი. ის ცვალებადობს 6-დან 12 თვემდე.
ინტრავენულად მაქსიმალური კუმულაციური დოზის შეყვანაზე არსებული შეზღუდვა არ ეხება პრეპარატის შეყვანას შარდის ბუშტში, რადგან ასეთ შემთხვევაში დოქსორუბიცინის აბსორბცია უმნიშვნელოა.
გვერდითი მოვლენები
მკურნალობის დოზა-შემზღუდველ ტოქსიკურ ეფექტებს წარმოადგენს მიელოსუპრესია და კარდიოტოქსიკურობა. მიელოსუპრესია მოიცავს გარდამავალ ლეიკოპენიას, ანემიას და თრომბოციტოპენიას, რომლის პიკიც აღინიშნება მკურნალობის დაწყებიდან 10-14 დღის შემდეგ.
კარდიოტოქსიკურობა შეიძლება გამოვლინდეს არითმიის სახით უშუალოდ მკურნალობის დაწყების შემდეგ. ეკგ-ს ცვლილებები მოიცავს T კბილის გასწორებას და S-T სეგმენტის დეპრესიას, რაც შეიძლება გაგრძელდეს მკურნალობის დაწყებიდან 2 კვირის განმავლობაში.
კარდიომიოპათიის რისკი იზრდება 550 მგ/მ²-ზე მეტი კუმულაციური დოზის მიღების შემდეგ. ასაკი 70 წლის ზემოთ და 15 წლის ქვემოთ ითვლება რისკ-ფაქტორად. აგრეთვე გამოვლინდა, რომ კომბინირებული ან ადრე ჩატარებული მკურნალობა მიტომიცინ ჩ-თი, ციკლოფოსფამიდითან დაკარბაზინით აძლიერებს დოქსორუბიცინით გამოწვეულ კარდიომიოპათიას.
კარდიოტოქსიკურობა შესაძლებელია გამოვლინდეს დოქსორუბიცინის მკურნალობის შეწყვეტიდან რამდენიმე კვირის ან თვის შემდეგ.
სხვა გვერდითი მოვლენებია: ალოპეცია, რაც უკუშექცევადია; კუჭ-ნაწლავის დარღვევები, მათ შორის გულისრევა, ღებინება და ფაღარათი. მუკოზიტი (სტომატიტი ან ეზოფაგიტი) შეიძლება განვითარდეს მკურნალობის დაწყებიდან 5-10 დღის შემდეგ.
იშვიათ შემთხვევებში ვლინდება ალერგიული რეაქციები, როგორიც არის ცხელება, ურტიკარია და ანაფილაქსია. დოქსორუბიცინი იწვევს და აძლიერებს ნორმალური ქსოვილების რეაქციას დასხივების მიმართ. აგრეთვე გვიანი რეაქციები შეიძლება განვითარდეს თუ დოქსორუბიცინი დაინიშნება დასხივებიდან რამდენიმე ხნის შემდეგ.
ძალიან სწრაფი ინექციისას შესაძლებელია განვითარდეს სახის წამოწითლება.
აგრეთვე გამოვლინდა თრომბოფლებიტის და კონიუქტივიტის შემთხვევები.
აგრეთვე გამოვლინდა ღვიძლის ფერმენტების დონის მცირე და გარდამავალი მომატება. ერთდროულად ჩატარებულმა ღვიძლის დასხივებამ შეიძლება გამოიწვიოს ძლიერი ჰეპატოტოქსიურობა, რაც შემდგომ შეიძლება პროგრესირდეს ციროზამდე.
შარდის ბუშტში შეყვანისას შეიძლება გამოვლინდეს შემდეგი გვერდითი ეფექტები: ჰემატურია, შარდის ბუშტის და შარდსაწვეთის გაღიზიანება, მტკივნეული შარდვა და პოლაკიურია. აღნიშნული რეაქციები ჩვეულებრივ არის ზომიერი ხარისხის და ხანმოკლე.
დოქსორუბიცინის ინტრავენურმა გამოყენებამ ზოგჯერ შეიძლება გამოიწვიოს ჰემორაგიული ცისტიტი. ეს თავის მხრივ გამოიწვევს შარდის ბუშტის ტევადობის შემცირებას.
უკუჩვენება
მიელოსუპრესია; თუ ანამნეზში აღინიშნება გულის დაავადება; თუ ადრე ჩატარდა მკურნალობა დოქსორუბიცინით ან სხვა ანთრაციკლინების სრული კუმულაციური დოზით.
შარდის ბუშტის კარცინომის მკურნალობისას არ შეიძლება დოქსორუბიცინის შეყვანა შარდის ბუშტში იმ შემთხვევებში, როდესაც აღინიშნება შარდსაწვეთის სტენოზი და შეუძლებელია კათეტერიზაციის გაკეთება.
ორსულობა და ლაქტაცია
კლინიკური ეფექტებიდან სავარაუდოა, რომ პრეპარატი უარყოფითად მოქმედებს ნაყოფზე. ცხოველებში დოქსორუბიცინი ახდენს ემბრიოტოქსიკურ და ტერატოგენულ ეფექტებს.
დოქსორუბიცინი გადადის დედის რძეში. შესაბამისად არ არის რეკომენდირებული მისი გამოყენება ორსულობის და ლაქტაციის პერიოდში.
განსაკუთრებული მითითებები
გულისრევა, ღებინება და მუკოზიტი ხშირად მძიმე ხარისხის არის და საჭიროებს შესაბამის მკურნალობას.
დოქსორუბიცინი არ ინიშნება ინტრავენურად და კანქვეშ.
პრეპარატის გაჟონვამ სისხლძარღვების გარეთ შეიძლება გამოიწვიოს მძიმე სახის და პროგრესირებადი ქსოვილების ნეკროზი. ექსტრავაზაციის შემთხვევაში ინექცია დაუყოვნებლივ უნდა დასრულდეს და პრეპარატის შეყვანა უნდა მოხდეს სხვა ვენაში. ფიზიოლოგიური ხსნარით განზავება, ადგილობრივად კორტიკოსტეროიდების ან ნატრიუმის ჰიდროგენკარბონატის ხსნარის შეყვანა (8.4%), ასევე დიმეთილსულფოქსიდის გამოყენება დადებით ეფექტს ახდენს ასეთ შემთხვევებში. რეკომენდირებულია კონსულტაციისთვის მიემართოს პლასტიკურ ქირურგს და ამოიჭრას დაზიანებული ადგილი.
მაქსიმალური კუმულაციური დოზის – 550 მგ/მ²-ს გადაჭარბების შემთხვევაში, იზრდება მძიმე, შეუქცევადი და მკურნალობისადმი რეზისტენტული კარდიომიოპათიის და გულის შეგუბებითი უკმარისობის განვითარების რისკი. ასაკი 70 წელზე ზემოთ და 15 წელზე ქვემოთ და ასევე გულის დაავადება ითვლება რისკ-ფაქტორად. გარდა ამისა შეიძლება გამოვლინდეს ცვლილებები ეკგ-ს მხრივ: Qღშ ტალღის ვოლტაჟის შემცირება, სისტოლას შორის ინტერვალის გახანგრძლივება და განდევნის ფრაქციის შემცირება.
პაციენტებს, რომლებსაც ადრე მკურნალობდნენ ანთრაციკლინებით, ციკლოფოსფამიდით, მიტომიცინ ჩ-თი ან დაკარბაზინით ან წარსულში უტარდებოდათ სხივური თერაპია შუასაყარის მიდამოში, შესაძლებელია განუვითარდეთ კარდიოტოქსიკური მოვლენები ნორმაზე დაბალი დოზის შეყვანის შემთხვევაში.
მძიმე და მწვავე სახის არითმია გამოვლინდა დოქსორუბიცინის მკურნალობის დაწყებიდან რამდენიმე საათში.
დოქსორუბიცინით მკურნალობის დაწყებამდე, მკურნალობის დროს და მის შემდეგ, უნდა მოხდეს გულის ფუნქციონირების შემოწმება. მაგალითად ეკგ, ექოკარდიოგრაფია ან განდევნის ფრაქციის დადგენა.
ძვლის ტვინის დეპრესიის ხშირი შემთხვევების გამო საჭიროა ჰემატოლოგიური მონიტორინგი. დოქსორუბიცინის მკურნალობის დაწყება ან გაგრძელება არ შეიძლება თუ გრანულოციტების რაოდენობა ნაკლებია 2000/მმ³, გამონაკლისს წარმოადგენს მწვავე ლეიკემიის მკურნალობა, როდესაც პრეპარატი ინიშნება დაბალი მაჩვენებლების შემთხვევაშიც.
ღვიძლის ფუნქცია უნდა გადამოწმდეს მკურნალობამდე და მკურნალობის დროს. დოქსორუბიცინმა შეიძლება გამოიწვიოს ჰიპერურიკემია. საჭიროა სისხლში შარდოვანას კონტროლი. უნდა მოხდეს დიდი რაოდენობით სითხის მიღება (რომლის დღიური მინიმუმი შეადგენს 3 ლ/მ²). საჭიროების შემთხვევაში შეიძლება დაინიშნოს ქსანტინოქსიდაზას ინჰიბიტორი (ალოპურინოლი).
დოქსორუბიცინის მკურნალობის დროს და მისი დასრულებიდან სულ მცირე 3 თვის განმავლობაში საჭიროა ეფექტური კონტრაცეპტივების გამოყენება.
დოქსორუბიცინმა შეიძლება შარდს მისცეს მოწითალო ფერი.
მომზადების წესები
არ არის რეკომენდირებული ნებისმიერი სახის კონტაქტი ფხვნილთან ან ხსნართან. ხსნარის მომზადების დროს მკაცრად უნდა იქნას დაცული ასეპტიკის წესები. დამცავი საშუალებები მოიცავს ხელთათმანების, ნიღაბის, დამცავი სათვალეების და ტანსაცმლის გამოყენებას. რეკომენდირებულია ვერტიკალური საჰაერო მილის გამოყენება.
პრეპარატის შეყვანისას საჭიროა ხელთათმანების გამოყენება. აღნიშნული სუბსტანციის ციტოტოქსიკურობის გამო საჭიროა გასანდგურებელი ნივთებისთვის საჭირო პროცედურების გამოყენება.
თუ დოქსორუბიცინის ფხვნილი ან ხსნარი მოხვდება კანს, ლორწოვანს ან თვალებს, მაშინ საჭიროა მათი დაუყოვნებლივ ჩამობანა წყლით. კანის გასასუფთავებლად შეიძლება საპნის გამოყენება.
მანქანის და სხვა მექანიზმების მართვა
იმის გამო რომ ხშირია გულისრევის და ღებინების შემთხვევები, შესაბამისად არ არის რეკომენდირებული მკურნალობის დროს მანქანის და სხვა მექანიზმების მართვა.
ჭარბი დოზირება
დოქსორუბიცინის დოზის გადაჭარბებისას იზრდება ტოქსიკური ეფექტები: მუკოზიტი, ლეიკოპენია და თრომბოციტოპენია. შარდის ბუშტში გადაჭარბებული დოზის შეყვანისას შესაძლებელია განვითარდეს მძიმე ხარისხის ცისტიტი. დოზის გადაჭარბების მკურნალობისას ონკოლოგთან კონსულტაციის შემდეგ უნდა მოხდეს ძლიერ იმუნოსუპრესირებული პაციენტის ჰოსპიტალიზაცია და ანტიბიოტიკებისა და ტრანსფუზიის ჩატარება.
თუ დოზა ქრონიკულად აჭარბებს კუმულაციურ დოზას – 550 მგ/მ², ასეთ შემთხვევაში იზრდება კარდიომიოპათიის და გულის შეგუბებითი უკმარისობის განვითარების რისკი. გულის შეგუბებითი უკმარისობის მკურნალობა მოიცავს სათითურას და დიურეზული პრეპარატების გამოყენებას.
ერთჯერადად ძალიან მაღალი დოზის შეყვანამ შეიძლება გამოიწვიოს მიოკარდიუმის დეგენერაცია 24 საათის განმავლობაში.
შეუთავსებლობა:
დოქსორუბიცინი არ უნდა შეერიოს 5-ფტორულაცილს ან ჰეპარინს. არ არის რეკომენდირებული ალუმინთან კონტაქტი.
სხვა წამლებთან ურთიერთქმედება
დოქსორუბიცინის კარდიოტოქსიკურობა იზრდება, თუ იგი მიიღება ან მანამდე იქნა ჩატარებული მკურნალობა ანთრაციკლინებით, მიტომიცინ C- თი, დაკარბაზინით და სავარაუდოდ ციკლოფოსფამიდით.
დოქსორუბიცინმა შეიძლება გამოიწვიოს ჰემორაგიული ცისტიტის გამწვავება, რომელიც განვითარდა ადრე ჩატარებული ციკლოფოსფამიდის მკურნალობის დროს.
დასხივების ეფექტი შეიძლება გაძლიერდეს და მოგვიანებითი რეაქცია შეიძლება განვითარდეს სხივური თერაპიის ჩატარების შემდეგ დოქსორუბიცინის დანიშვნისას.
ციტოქრომა P-450 ინდუქტორებმა (მაგ, რიფამპიცინი და ბარბიტურატები) შეიძლება გააძლიეროს დოქსორუბიცინის მეტაბოლიზმი და შეამციროს მისი ეფექტურობა.
ციტოქრომა P-450- ის ინჰიბიტორებმა (მაგ, ციმეტიდინი) შეიძლება შეამციროს დოქსორუბიცინის მეტაბოლიზმი, რაც გაზრდის ტოქსიკური ეფექტების განვითარებას.
შენახვის პირობები და ვადები
დოქსორუბიცინის საინექციო ფხვნილი ინახება 15-25 oC ტემპერატურაზე, სინათლისგან დაცულ ადგილას. შენახვის ვადა მითითებულია შეფუთვაზე.
განზავებული ხსნარი სტაბილურია 7 დღის განმავლობაში 15-25 oC ტემპერატურაზე და 15 დღის განმავლობაში მაცივრის პირობებში (2-8oC).
სად შევიძინოთ?