Plasmon

იხილეთ აფთიაქების ჩამონათვალი

ზელბორაფი / Zelboraf
  • საერთაშორისო დასახელება (აქტიური ნივთიერება): vemurafenib
  • გამოშვების ფორმა: 240 მგ აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტი № 56
  • გაცემის რეჟიმი: II ჯგუფი (გაიცემა ფორმა N3 რეცეპტით)

სრული ინსტრუქციის ჩამოტვირთვა

 

1.     აღწერილობა

1.1   წამლის თერაპიული/ფარმაკოლოგიური ჯგუფი

ვემურაფენიბი არის მცირე ზომის მოლეკულა, რომელიც სელექტიურად თრგუნავს ონკოგენურ BRAF სერინ-ტრეონინ კინაზას

ათქ კლასიფიკაციის კოდი:L01XE15

 

1.2   გამოშვების ფორმა

შემოგარსული ტაბლეტი

1.3   მიღების გზა

პერორული

1.4   სტერილური/რადიაქტიული მდგომარეობა

N/A  (Not applicable)

1.5   რაოდენობრივი და თვისობრივი შემადგენლობა

აქტიური ინგრედიენტი: ვემურაფენიბი

შემოგარსული ტაბლეტი, რომელიც შეიცავს 240 მგ ვემურაფენიბს (ვემურაფენიბის და ჰიპრომელოზის აცეტატის სუქცინატის კო-პრეციპიტატის სახით)

შემავსებლები: აღწერილიაადგილობრივი მოთხოვნების შესაბამისად

2.     კლინიკური მახასიათებლები

2.1   თერაპიული ჩვენებები

ზელბორაფი ნაჩვენებია BRAF V600 მუტაnturi ინოპერაბელური ან მეტასტაზური მელანომის სამკურნალოდ.

2.2   დოზირება და მიღების წესი

სტანდარტული დოზირება

ვემურაფენიბის რეკომენდებული დოზა არის 960 მგ (ოთხი 240 მგ-იანი ტაბლეტი) ორჯერ დღეში. პირველი დოზა მიღებულ უნდა იქნას დილით, ხოლო მეორე დოზა -  საღამოს, დაახლოებით 12 საათის შემდეგ. ყოველი დოზა შეიძვება მიღებული იქნას საკვებთან ერთად ან საკვების მიღებისგან დამოუკიდებლად (იხ. სექცია 3.1 აბსორბცია) ზელბორაფის ტაბლეტების გადაყლაპვა საჭიროა მთლიან მდგომარეობაში ერთი ჭიქა წყლის მიყოლებით. არ შეიძლება ზელბორაფის ტაბლეტების დაღეჭვა ან დამტვრევა.

მკურნალობის ხანგრძლივობა

რეკომენდებულია, რომ ზელბორაფით მკურნალობა გაგრძელდეს მანამ, სანამ მოხდება დაავადების პროგრესირება ან განვითარდება დასაშვებ ზღვარზე მაღალი ტოქსიურობა (იხ. ცხრილი 1და 2).

გამოტოვებული დოზები

დოზის გამოტოვების შემთხვევაში, მისი მიღება შეიძლება შემდეგი დოზის მიღებამდე მინიმუმ 4 საათით ადრე, რათა შენარჩუნებულ იქნას დღეში ორჯერადი მიღების რეჟიმი. ორივე დოზის ერთდროულად მიღება არ შეიძლება.

დოზის მოდიფიკაციები (იხ. სექცია 2.4.1 ძირითადი, გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები და სექცია 2.6.1 კლინიკური კვლევები, არასასურველი ეფექტები)

ზელბორაფის დოზის შემცირება, მისი მიღების დროებით შეჩერება ან მკურნალობის სამუდამოდ შეწყვეტაშეიძლება გახდეს საჭირო სიმპტომურად გამოხატული გვერდითი მოვლენების ან QTc გახანგრძლივების შემთხვევაში. დოზის მოდიფიკაცია ან მკურნალობის შეჩერება რეკომენდებული არ არის კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის დროს (cuSCC). დოზის შემცირება, რაც გამოიწვევს იმაზე ნაკლებs, ვიდრე დღეში ორჯერ 480 მგ-ის მიღებაა, რეკომენდებული არ არის.

ცხრილი 1

 

დოზის მოდიფიკაციები

ხარისხი( CT CAE

ზელბორაფის დოზის რეკომენდებული მოდიფიკაცია

ხარისხი 1 ან ხარისხი 2 (ასატანი)

შეინარჩუნეთ ზელბორაფის დოზირება 960 მგ-ით ორჯერ დღეში

ხარისხი 2 (აუტანელი) ან ხარისხი 3

 

    პირველი გამოვლინება

შეაჩერეთ მკურნალობა მანამ, სანამ ინტენსიურობის ხარისხი გახდება 0-1. განაახლეთ დოზირება 720 მგ-ით ორჯერ დღეში (ან 480 მგ დღეში ორჯერ იმ შემთხვევაში, თუ დოზა უკვე დაკლებული იყო)

    მე-2 გამოვლინება

შეაჩერეთ მკურნალობა მანამ, სანამ ინტენსიურობის ხარისხი გახდება 0-1. განაახლეთ დოზირება 480 მგ-ით ორჯერ დღეში (ან საბოლოოდ შეყვიტეთ მკურნალობა თუ დოზა უკვე იყო შემცირებული და შეადგენდა 480 მგ-ს დღეში ორჯერ)

    მე-3 გამოვლინება

საბოლოოდ შეწყვიტეთ მკურნალობა

ხარისხი 4

 

    პირველი გამოვლინება

საბოლოოდ შეწყვიტეთ ზელბორაფით მკურნალობა ან შეაჩერეთ მკურნალობა მანამ, სანამ ინტენსიურობის ხარისხი გახდება 0-1 .განაახლეთ დოზირება 480 მგ-ით ორჯერ დღეში (ან საბოლოოდ შეყვიტეთ მკურნალობა თუ დოზა უკვე იყო შემცირებული და შეადგენდა 480 მგ-ს დღეში ორჯერ)

    მე-2 გამოვლინება

საბოლოოდ შეწყვიტეთ მკურნალობა

 
     

* კლინიკურად გამოხატული გვერდითი მოვლენების ინტენსიურობის ხარისხი გვერდითი მოვლენების ტოქსიკურობის ზოგადი კრიტერიუმების მე-4 ვერსიის(CT CAE) მიხედვით.

 

ცხრილი 2         დოზის  მოდიფიკაციის  სქემა QT ინტერვალის გახანგრძლივების შემთხვევაში

 

 

დოზის  მოდიფიკაციის  სქემა QT ინტერვალის გახანგრძლივების შემთხვევაში- QTc ხანგრძლივობა  

დოზის  რეკომენდებული ცვლილება

QTc>500 ms მკურნალობის დაწყებამდე

მკურნალობა რეკომენდებული არ არის

QTc ხანგრძლივობა > 500 ms და  >60 ms -ით მეტი იმაზე, რაც იყო მკურნალობის დაწყებამდე

მკურნალობა საბოლოოდ შეწყვიტეთ

 QTc>500 ms მკურნალობის მანძილზე პირვლად გამოვლინდა და სხვაობა მკურნალობის დაწყებამდე არსებულ მაჩვენებელთან შედარებით რჩება <60 ms

დროებით შეწყვიტეთ მკურნელობა, სანამ  QTc ხანგრძლივობა არ შემცირდება და არ გახდება 500 ms ნაკლები

იხ. მონიტორირების მეთოდები სექციაში 4.4

განაახლეთ მკურნალობა დოზით  720 mg დღეში ორჯერ ( ან  480 mg დღეში ორჯერ თუ დოზა მანამდე უკვე შემცირებული იყო)

QTc>500 ms მკურნალობის მანძილზე მეორედ  გამოვლინდა და სხვაობა მკურნალობის დაწყებამდე არსებულ მაჩვენებელთან შედარებით რჩება <60 ms

დროებით შეწყვიტეთ მკურნელობა, სანამ  QTc ხანგრძლივობა არ შემცირდება და არ გახდება 500 ms ნაკლები

იხ. მონიტორირების მეთოდები სექციაში 4.4

განაახლეთ მკურნალობა დოზით  480 mg დღეში ორჯერ ( ან საბოლოოდ შეწყვიტეთ მკურნალობა, თუ დოზა უკვე შემცირებული იყო და შეადგენდა 480 mg დღეში ორჯერ)

QTc>500 ms მკურნალობის მანძილზე მესამედ  გამოვლინდა და სხვაობა მკურნალობის დაწყებამდე არსებულ მაჩვენებელთან შედარებით რჩება <60 ms

საბოლოოდ შეწყვიტეთ მკურნალობა

 

 

 

 

 

2.2.1 დოზირების სპეციალური ინსტრუქციები

ხანდაზმულები: დოზის განსაკუთრებული კორექცია საჭირო არ არის ≥65 წელზე  ასაკის პაციენტებისთვის.

ბავშვები: ზელბორაფის უსაფრთხოება და ეფექტuroba ბავშვებში და მოზარდებში (<18 წლის) შესწავლილი არ არის.

პაციენტები თირკმლების ფუნქციის დაქვეითებით: პაციენტებში თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი ან საშუალო დაქვეითებით  საწყისი დოზის ცვლილება საჭირო არ არის.  (იხ. სექციები 2.5.7 თირკმლის უკმარისობა და 3.2.5 პარმაკოკინეტიკა სპეციფიურ პოპულაციებში). პაციენტებში თირკმლის მძიმე უკმარისობით დოზირების შესახებ რეკომენდაციები არ არის მონაცემთა სიმწირის გამო. პაციენტები ღვიძლის ფუნქიის დაქვეიტებით: პაციენტებში ღვიძლის ფუნქცის მსუბუქი ან საშუალო დაქვეითებით  საწყისი დოზის ცვლილება საჭირო არ არის. (იხ. სექციები 2.5.8 ღვიძლის  უკმარისობა და 3.2.5 პარმაკოკინეტიკა სპეციფიურ პოპულაციებში). პაციენტებში ღვიძლის მძიმე უკმარისობით დოზირების შესახებ რეკომენდაციები არ არის მონაცემთა სიმწირის გამო. ოება და ეფექტurobaპაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის დაქვეითებით შესწავლილი არ არის.

2.3   უკუჩვენებები

არ გააჩნია.

2.4   გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები

2.4.1 ზოგადი

ზელბორაფით მკურნალობის დასაწყებად პაციენტებს წინასწარ ვალიდაციური ტესტით უნდა ჰქონდეთ დადასტურებული BRAF V 600 მუტაცია-დადებითი სიმსივნის სტატუსი.

კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა(cuSCC)

ვემურაფენიბით ნამკურნალებ პაციენტებში აღინიშნა კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის შემთხვევები (მათ შორის კერატოაკანთომის ან შერეული კერატოაკანთომის ქვეტიპების სახით) (იხ. სექცია 2.6.1 კლინიკური კვლევები, არასასურველი ეფექტები). კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა ჩვეულებრივ მკურნალობის კურსის ადრეულ ეტაპზევლინდებოდა. ვემურაფენიბის კლინიკურ კვლევებში კანის ბრტყელუჯრედოვანკარცინომასთან ასოცირებული პოტენციური რისკის ფაქტორები იყო ასაკი (≥65 წელი), manmade არსებული კანის კიბო და მზის სხივებისqronikuli ზემოქმედება. კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის შემთხვევების მკურნალობა, როგორც წესი, მარტივი ექსციზიით (ამოკვეთით) ხდებოდა და პაციენტებს დოზის კორექციის გარეშე შეეძლოთ მკურნალობის გაგრძელება.

რეკომენდებულია, რომ თერაპიის დაწყებამდე ყველა პაციენტმა ჩაიტაროს დერმატოლოგიური გამოკვლევა და მკურნალობის განმავლობაში რუტინულად უტარდებოდეთ monitoringi. კანის ნებისმიერი საეჭვო დაზიანება უნდა ამოიკვეთოს, გაიგზავნოს დერმატოპათოლოგიურ გამოკვლევაზე და მკურნალობა ჩატარდეს მკურნალობის ადგილობრივი სტანდარტების შესაბამისად. მეთვალყურეობა უნდა გაგრძელდეს ზელბორაფით მკურნალობის შეწყვეტიდან 6 თვის განმავლობაში ან სხვა სიმსივნის საწინააღმდეგო მკურნალობის დაწყებამდე.

პაციენტებს უნდა მიეცეთ ახსნა -განმარტება იმასთან დაკავშირებით, რომ კანზე ნებისმიერი ცვლილების გამოვლენის შესახებ აცნობონ თავიანთ ექიმს.

არა-კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა

ვემურაფენიბით მკურნალობის დროს დაფიქსირდა არა-კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის შემთხვევები. მკურნალობის დაწყებამდე და მკურნალობის განმავლობაში ყოველ 3 თვეში ერთხელ პაციენტებმა უნდა ჩაიტარონ თავისa და კისრის არის შემოწმება, რაც გულისხმობს მინიმუმ პირის ლორწოვანის ვიზუალურ დათვალიერებას და ლიმფური კვანძების პალპაციას. ამასთანავე, პაციენტებს უნდა ჩაუტარდეთ გულმკერდის სკანირება კტ-ით მკურნალობის დაწყებამდე და ყოველ 6 თვეში ერთხელ მკურნალობის პერიოდში. არა-კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის გამოვლენაზე მონიტორინგი უნდა გაგრძელდეს ზელბორაფით მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ 6 თვის განმავლობაში ან სხვა სიმსივნის საწინააღმდეგო მკურნალობის დაწყებამდე. პათოლოგიური გამოვლინებების შეფასება უნდა მოხდეს კლინიკური ჩვენების შესაბამისად.

 

ახალი პირველადი მელანომები

ახალი პირველადი მელანომების გაჩენა დაფიქსირებული იყო კლინიკურ კვლევებში. პაციენტებს ჩაუტარდათ რეზექცია და მკურნალობა დოზის ცვლილების გარეშე გაგრძელდა. კანის დაზიანებათა მონიტორინგი უნდა ჩატარდებს ისე, როგორც ეს ზემოთაა აღწერილი კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის შემთხვევაში. momatebuli mgrZnobeloba

სერიოზული  რეაქციები, მათ შორის ანაფილაქსია აღინიშნა ვემურაფენიბის მიღებასთან დაკავშირებით (იხ. სექცია 2.6.1 კლინიკური კვლევები, არასასურველი ეფექტები).ძლიერი  რეაქციები მოიცავდა გენერალიზებულ გამონაყარს და ერითემას ან ჰიპოტენზიას. იმ პაციენტებს, რომლებსაც ძლიერი ზემგრძნობელობითი რეაქცია  განუვითარდებათ, ზელბორაფით მკურნალობა  უნდა შეუწყდეთ.

 

კანის დაზიანება

კლინიკურ კვლევებში ვემურაფენიბით მკურნალობის დროს დაფიქსირდა კანის მძიმე დაზიანებები, როგორიცაა სტივენს-ჯონსონის სინდრომი და ტოქსიური ეპიდერმული ნეკროლიზი. პაციენტებს, რომლებსაც განუვითარდათ კანის მძიმე დაზიანებები, მკურნალობა ვემურაფენიბით საბოლოოდ უნდა შეუწყდეთ.

 

 

 

QT ინტერვალის გახანგრძლივება

ექსპოზიციაზე დამოკიდებული QT ინტერვალის გახანგრძლივება აღენიშნათ მეტასტაზური მელანომის მქონე წინასწარ ნამკურნალებ პაციენტებს არაკონტროლირებულ, ღია, II ფაზის QT ქვეკვლევაში (იხ. სექცია 2.6.1 კლინიკური კვლევები, არასასურველი ეფექტები).QT ინტერვალის გახანგრძლივებამ შეიძლება გამოიწვიოს პარკუჭოვანი არითმიების, მათ შორის Torsade de Pointes გაზრდილი რისკი. ზელბორაფით მკურნალობა არ არის რეკომენდებული პაციენტებისთვის, რომელთაც აქვთ arakoregirebadi ელექტროლიტური დისბალანსი, გახანგრძლივებული QT სინდრომი ან ღებულობენ ისეთ სამკურნალო საშუალებებს, რომლებიც QT ინტერვალის გახანგრძლივებას იწვევს.

ზელბორაფით მკურნალობის დაწყებამდე და დოზის მოდიფიკაციის შემდეგ უნდა გაკონტროლდეს ეკგ და ელექტროლიტები. შემდგომი მონიტორინგი უნდა განხორციელდეს თვეში ერთხელ მკურნალობის პირველი 3 თვის განმავლობაში, ხოლო შემდეგ ყოველ 3 თვეში ერთხელ ან უფრო ხშირად კლინიკური ჩვენების მიხედვით. ზელბორაფით მკურნალობის დაწყება არ არის რეკომენდებული იმ პაციენტებისთვის, რომელთა QTc > 500 მწმ.თუ მკურნალობის პერიოდში QTc500 მწმ-ზე მეტად გახანგრძლივდა, (CTCAE ხარისხი≥ 3), ზელბორაფით მკურნალობა დროებით უნდა შეჩერდეს, ელექტროლიტური დისბალანსი გამოსწორდეს და QT-ს გახანგრძლივებისკარდიალური რისკის ფაქტორები (მაგ., გულის შეგუბებითი უკმარისობა, ბრადიარითმიები) გაკონტროლდეს. მკურნალობა არ უნდა განახლდეა მანამ, სანამ როდესაც QTc არ დაიწევს 500 მწმ-ზე დაბლა, და უნდა განახლდეს უფრო დაბალი დოზით, როგორც ეს აღწერილია ცხრილში 1 და ცხრილში 2. ზელბორაფით მკურნალობის საბოლოოდ შეწყვეტა  რეკომენდებულიa, თუ ასოცირებული რისკ-ფაქტორების კორექციის შემდეგ QTc დარჩა 500 მწმ-ზე მეტად გახანგრძლივებული და ამასთანავე, ცვლილება მკურნალობის დაწყებამდე არსებულ მონაცემთან შედარებით 60 მწმ-ზე მეტი.

ღვიძლის ფუნქციების ლაბორატორული მაჩვენებლების  cvlilebebi

ვემურაფენიბის გამოყენების დროს შეიძლება გამოიხატოს ღვიძლის ფუნქციების ლაბორატორული მაჩვენებლების ნორმიდან გადახრა (იხ. სექცია 2.6.1.1 ლაბორატორული გადახრები, არასასურველი ეფექტები). ღვიძლის ენზიმები (ტრანსამინაზები და ალკალინფოსფატაზა) და ბილირუბინი უნდა გაკონტროლდეს მკურნალობის დაწყებამდე და თვეში ერთხელ მკურნალობის განმავლობაში, ან კლინიკური ჩვენების მიხედვით. ლაბორატორული ცვლილებების marTva შეიძლება დოზის შემცირებით, მკურნალობის შეჩერებით ან მკურნალობის შეწყვეტით (იხ. სექცია 2.2 დოზირება და მიღების წესი, დოზის მოდიფიკაციები).

ფოტომგრძნობელობა

პაციენტებს, რომელთაც ვემურაფენიბით უტარდებოდათ მკურნალობა კლინიკურ კვლევებში აღენიშნათ მსუბუქიდან მძიმე ხარისხის ფოტომგრძნობელობითი რეაქციები(იხ. სექცია 2.6.1 კლინიკური კვლევები, არასასურველი ეფექტები).ყველა პაციენტს უნდა მიეცეს რჩევა-დარიგება, აირიდოს მზის გამოსხივება ზელბორაფის მიღების პერიოდში. წამლის მიღების განმავლობაში, პაციენტებს უნდა mieceT rCeva, rom ატარონ დამცავი ტანსაცმელი და გამოიყენონ ფართო სპექტრის UVA/UVB მზისგან დამცავი saSualebebi და ტუჩის ბალზამი (SPF - sun protection factor ≥ 30) გარეთ ყოფნის პერიოდში, მზით დამწვრობის თავიდან ასაცილებლად,

მე-2 ხარისხის(autaneli)ფოტომგრძნობელობითი რეაქციის ან უფრო მაღალი ხარისხის გვერდითი მოვლენების დროს რეკომენდებულია დოზის მოდიფიკაციები (იხ. სექცია 2.2დოზირება და მიღების წესი, დოზის მოდიფიკაციები).

2.4.2 გავლენა ტრანსპორტის მართვის და მანქანა-დანადგარებთან მუშაობის უნარზე

სატრანსპორტო საშუალებების მართვის და მანქანა-დანადგარებთან მუშაობის უნარზე ვემურაფენიბის ზეგავლენის შესასწავლად კვლევები არ ჩატარებულა.

2.4.3 ლაბორატორული ტესტები

იხ. სექცია2.4.1 ძირითადი, გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები.

2.4.4 სხვა სამკურნალო საშუალებებთანურთიერთქმედება და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ვემურაფენიბის ზემოქმედება წამლის მეტაბოლიზმში მონაწილე ფერმენტებზე მეტასტაზური მელანომის მქონე პაციენტებში წამლების ურთიერთქმედების in vivo კვლევის შედეგებმა აჩვენა, რომ ვემურაფენიბი არის CYP1A2 -ის ზომიერი ინჰიბიტორი და და CYP3A4-ის ინდუქტორი.

ვემურაფენიბის ერთდროული გამოყენება იმ პრეპარატებთან, რომლებსაც აქვთ ვიწრო თერაპიული ფანჯარა და მეტაბოლიზდებიან CYP1A2 და CYP3A4 - ით რეკომენდებული არ არის, რადგან ვემურაფენიბმა შეიძლება შეცვალოს მათი კონცენტრაცია.  თუ ასეთი ნივთიერებების ერთდროული მიღება გარდაუვალია, მოიქეცით ფრთხილად და თანხმლები CYP1A2 სუბსტრატის წამლის დოზის შემცირება სცადეთ. ვემურაფენიბი 2.6-ჯერ ზრდის კოფეინის (CYP1A2 სუბსტრატი), ხოლო  მიდაზოლამის (CYP3A4 სუბსტრატი) AUC-ს 39%-ით ამცირებს. დექსტრომეტორფანის (CYP2D6 სუბსტრატი) და მისი მეტაბოლიტის დექსტრორფანის AUC გაიზარდა დაახლოებით 47%-ით. ეს მოვლენა მიუთითებს  დექსტრომეტორფანის კინეტიკაზე გავლენის  თავისებურებაზე, რაც შესაძლოა არ არის განპირობებული CYP2D6 დათრგუნვით

 

ვემურაფენიბის და S-ვარფარინის (CYP2C9 სუბსტრატი) ერთდროული მიღებისას მოხდა S-ვარფარინის AUC მომატება  (იხ. სექცია 3.2 ფარმაკოკინეტიკის თავისებურებები). როდესაც ვემურაფენიბი და ვარფარინი ერთად გამოიყენება გამოიჩინეთ სიფრთხილე და ახორციელეთ INR დამატებითი მონიტორინგი.

წამლები, რომლებიც იწვევენ CYP3A4 დათრგუნვას ან ინდუქციას

 

In vitro მონაცემებზე დაყრდნობით, ვემურაფენიბი არის CYP3A4 სუბსტრატი და, შესაბამისად CYP3A4 მძლავრი ინჰიბიტორების ერთდროულმა მიღებამ შეიძლება შეამციროს ან შეცვალოს ვემურაფენიბის კონცენტრაცია. CYP3A4 მძლავრი ინჰიბიტორები (როგორიცაა კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, კლარიტრომიცინი, ატაზანავირი, ნეფაზოდონი, საკუინავირი, ტელითრომიცინი, რიტონავირი, ინდინავირი, ნელფინავირი, ვორიკონაზოლი) და ინდუქტორები (როგორიცაა ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, რიფამპინი, რიფაბუტინი, რიფაპენტინი, ფენობარბიტალი) ვემურაფენიბთან ერთად სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული.  

2.5   გამოყენება განსაზღვრულ პოპულაციებში

2.5.1 ორსულობა

ორსულ ქალებში კვლევები არ ჩატარებულა. ვირთაგვის ემბრიონში/ნაყოფში ვემურაფენიბის ტერატოგენობის რაიმე ნიშანი არ გამოვლენილა (იხ. სექცია 3.3.4 ტერატოგენობა).

ვემურაფენიბი არ უნდა დაენიშნოთ ორსულ ქალებს, თუ დედისთვის მოსალოდნელი სარგებელი არ აჭარბებს ნაყოფისთვის მოსალოდნელ რისკს. რეპროდუქციული უნარის მქონე ქალებმა და მამაკაცებმა უნდა გამოიყენონ შესაფერისი კონტრაცეპციული საშუალებები ვემურაფენიბით მკურნალობის პერიოდში და მინიმუმ 6 თვის განმავლობაში ვემურაფენიბით მკურნალობის დამთავრების შემდეგ.

2.5.2 მშობიარობა (სამშობიარო მოქმედება და უშუალოდ მშობიარობა)

მშობიარობის დროს ვემურაფენიბის გამოყენების უსაფრთხოება დადგენილი არ არის.

2.5.3 მეძუძური დედები

დადგენილი არ არის, გამოიყოფა თუ არა ვემურაფენიბი ქალის რძით. არ არის გამორიცხული რისკი ახალშობილებისთვის /ჩვილი ბავშვებისთვის. ბავშვისთვის ძუძუთი კვების სარგებლობის და დედისთვის მკურნალობის სარგებლობის გათვალისწინების შედეგად უნდა იქნას მიღებული გადაწყვეტილება ბავშვის ძუძუთი კვების შეწყვეტის ან ვემურაფენიბით მკურნალობის შეწყვეტის შესახებ.

2.5.4 პედიატრიაში გამოყენება

ვემურაფენიბის 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში გამოყენების უსაფრთხოება და ეფექტuroba დადგენილი არ არის.

2.5.5 გერიატრიაში გამოყენება

III ფაზის კვლევაში ვემურაფენიბით ნამკურნალები ინოპერაბელური ან მეტასტაზური მელანომის მქონე 336 პაციენტიდან ოთხმოცდათოთხმეტი (28%) ≥ 65 წლის ასაკის იყო. ხანდაზმულ პაციენტებში (≥ 65) მეტად არის მოსალოდნელი გვერდითი მოვლენების განვითარება, მათ შორის ისეთების, როგორიცაა კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა (cuSCC),მადის დაქვეითება და კარდიალური პათოლოგიები. ვემურაფენიბის გავლენა საერთო გადარჩენაზე, progresirebis gareSe gadarCenaზედა საუკეთესო საერთო პასუხის სიხშირეზე ერთნაირი იყო ხანდაზმულებში და უფრო ახალგაზრდა პაციენტებში. (იხ. სექცია 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა განსაკუთრებულ პოპულაციებში)

2.5.6 სქესი

მე-3 ხარისხის გვერდითი მოვლენები, რომლებიც უფრო ხშირად აღინიშნა ქალებში, ვიდრე მამაკაცებში, იყო გამონაყარი, ართრალგია და ფოტომგრძნობელობითი რეაქცია (იხ. სექცია 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა განსაზღვრულ პოპულაციებში).

2.5.7 თირკმლების ფუნქციის დაქვეითება

   თირკმლის ფუნქციის დაქვეითების მქონე პაციენტების შესახებ მონაცემები მწირია.  თირმლის მძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებ ში პრეპარატის  გამოყენების რისკი გამორიცხული არ არის (იხ. სექცია 2.2.1 დოზირების სპეციალური ინსტრუქციები და 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეცი ფიურ პოპულაციებში).   

2.5.8 ღვიძლის ფუნქციის დაქვეითება

 ღვიძლის ლება გამოიწვიოს გაზრდილი გავლენა (ფუნქციის დაქვეიტების მქონე პაციენტების შესახებ მონაცემები მწირია. იმის გამო, რომ ვემურაფენიბი ღვიძლში მეტაბოლიზდება, ღვიძლის მძიმე უკმარისობამ შეიძლება მოქმედების მომატება გამოიწვიოს     (იხ. სექცია 2.2.1 დოზირების სპეციალური ინსტრუქციები და 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეცი ფიურ პოპულაციებში).   

 

2.6   არასასურველი ეფექტები

2.6.1 კლინიკური კვლევები

ამ სექციაში აღწერილი წამლის გვერდითი რეაქციები (ADRs) დადგინდა ორ კლინიკურ კვლევაში, III ფაზის კვლევაში, რომელიც ტარდებოდა BRAF V600 მუტაცია-დადებითი ინოპერაბელური ან მეტასტაზური მელანომის მქონე არანამკურნალებ პაციენტებზე (N=675) და IIფაზის კვლევაში, რომელიც ტარდებოდა BRAF V600 მუტაცია-დადებითი მეტასტაზური მელანომის მქონე იმ პაციენტებზე, რომელთათვის წარუმატებელი აღმოჩნდა თუნდაც ერთი წინასწარი სისტემური მკურნალობა (N=132).

III ფაზის ღია კვლევაში (NO25026) პაციენტები, რომლებიც რანდომიზებული იყვნენ ვემურაფენიბის ჯგუფში, დღეში ორჯერ ღებულობდნენ ვემურაფენიბის 960 მგ პერორულ საწყის დოზას. პაციენტები, რომლებიც რანდომიზებული იყვნენ აქტიურ საკონტროლო ჯგუფში, ინტრავენურად ღებულობდნენ 1000 მგ/მ2 დაკარბაზინს ყოველ 3 კვირაში ერთხელ. ვემურაფენიბით მკურნალობის მედიანური ხანგრძლივობა იყო 3 1 თვე, შედარებით 0.8 თვესთან დაკარბაზინის შემთხვევაში. IIფაზის კვლევა (NO22657) იყო ღია, არაკონტროლირებული, ერთჯგუფიანი კვლევა, რომელშიც პაციენტები დღეში ორჯერ ღებულობდნენ 960 მგ ვემურაფენიბს. მკურნალობის მედიანური ხანგრძლივობა ამ კვლევაში იყო 5.7 თვე.

ქვემოთმოყვანილი ცხრილი მიმოიხილავს წამლის გვერდით რეაქციებს, რომლებიც გვხვდება ვემურაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების მინიმუმ 10%-ში, როგორც III ფაზის, ისე II ფაზის კვლევებში.

ცხრილი  3

ვემურაფენიბით მკურნალობის ჯგუფში პაციენტთა ≥ 10 %-ში განვითარებული წამლის გვერდითი რეაქციების მიმოხილვა

 

 

III ფაზის კვლევა: არანამკურნალები პაციენტები

II ფაზის კვლევა: პაციენტები, რომელთა თუნდაც ერთი მკურნალობა აღმოჩნდა უშდეგო

 

ვემურაფენიბი

n=336

დაკარბაზინი

n= 287

ვემურაფენიბი

n=132

 

წგრ-ები

ყველა ხარისხის (%)

მე-3 ხარისხის (%)

მე-4 ხარისხის (%)

ყველა ხარისხის (%)

მე-3 ხარისხის (%)

მე-4 ხარისხის (%)

ყველა ხარისხის (%)

მე-3 ხარისხის (%)

მე-4 ხარისხის (%)

 

დარღვევები კანის და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

გამონაყარი

 37

8

-

 2

-

-

 54

7

-

 

ფოტომგრძნო-ბელობითი რეაქცია

 33

    3

-

4

-

-

 52

3

-

 

ალოპეცია

 45

<1

-

2

-

-

 38

-

-

 

ქავილი

 23

1

-

1

-

-

 32

2

-

 

ჰიპერკერატოზი

 24

1

-

--<1

-

-

 30

-

-

 

მაკულოპაპუ-ლური გამონაყარი

       9

2

-

<1

-

-

21

6

-

 

აქტინური კერატოზი

 8

-

-

3

-

-

17

-

-

კანის სიმშრალე

 19

-

-

 1

-

-

 19

-

-

პაპულური გამონაყარი

 5

<1

-

-

-

-

13

 

 

ერითემა

პალმო-პლანტარული ერითროდიზესთეზიის სინდრომი

 15

8            

-

<1

-

 

 

2

1

-

-

10

10

 

2

 

დარღვევები ჩონჩხ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ართრალგია

 53

3

-

3

<1

-

 68

8

-

მიალგია

 13

-

-

1

-

-

24

<1

-

კიდურების ტკივილი

 18

<1

-

3

-

-

 10

-

-

ჩონჩხ-კუნთოვანიტკივილი

 8

<1

-

 4

-<1

-

 12

-

-

წელის ტკივილი

ართრიტი

 8

11

-

<1

-

-

5

-

-<1

-

-

-

11

2

<1

-

-

-

ზოგადი დარღვევები და შეყვანის ადგილის მდგომარეობა

 

 

 

 

 

 

 

 

 

დაღლილობა

 38

2

-

 33

2

-

 57

4

-

პერიფერიული შეშუპება

 17

<1

-

5

-

-

23

-

-

ცხელება

ასთენია

19

11

<1

<1

-

-

9

9

<1

<1

-

 19

2

2

-

-

-

დარღევები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

გულისრევა

35

 2

-

 43

2

-

 42

 3

-

დიარეა

 28

<1

-

 13

<1

-

 32

<1

-

ღებინება

 18

1

-

26

1

-

 28

2

-

ყაბზობა

 12

 -<1

-

 24

-

-

 17

-

-

დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

თავის ტკივილი

 23

<1

-

10

-

-

  29

-

-

დისგეზია

პერიფერიული ნეიროპათია

 14

2

-

 

-

3

<1

-

-

11

11

-

<1

-

კეთილთვისებიანი ავთვისებიანი და არასპეციფიკური ნეოპლაზმები (მათ შორის  კისტები და პოლიპები)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

კანის პაპილომა

 21

<1

-

-

-

-

 31

-

-

კანის ბრტყელ-უჯრედოვანი კარცინომა

 24

 22

-

<1

<1

-

 23

 23

-

სებორეული კერატოზი

 10

<1

-

1

-

-

14

-

-

გამოკვლევები

 

 

 

 

 

 

 

 

 

გამა-გლუტამილ-ტრანსფერაზის მომატება

წონაში დაკლება

 5

 

8

3

 

<1

<1

1

 

2

-

-

15

 

10

6

 

<1

-

მეტაბოლიზმის და კვებითი დარღვევები

 

 

 

 

 

 

 

 

 

მადის დაქვეითება

 18

-

-

8

<1

-

 23

-

-

დარღვევები სუნთქვის, გულმკერდის და შუასაყარის ორგანოების მხრივ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ხველა

8

-

-

7

-

-

 15

-

-

დაზიანება, მოწამვლა და პროცედურული გართულებები

 

 

 

 

 

 

 

 

 

მზის სხივებით დამწვრობა

 10

-

-

-

-

-

14

-

-
                       

* წამლისგვერდითირაქციები, რომლებიცაღწერილიაMedDRA გამოყენებითდადახარისხებულია NCI-CTCAE v 4.0 (კიბოსნაციონალურიინსტიტუტისტოქსიკურობისზოგადიკრიტერიუმების) მიხედვითტოქსიკურობისშესაფასებლად

° კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის ყველა შემთხვევა აღწერილია როგორც მე-3 ხარისხის კვლევის მკვლევარებისთვის მიცემულიინსტრუქციების მიხედვით და დოზის მოდიფიკაცია ან მკურნალობის შეწყვეტა საჭირო არ გამხდარა

III და II ფაზის კვლევებში ვემურაფენიბით ნამკურნალებ ჯგუფში პაციენტების < 10%-ში აღწერილ იქნა შემდეგი კლინიკურად sayuradRebo წამლის გვერდითი რეაქციები:

დარღვევები კანისა და კანქვეშა ქსოვილის მხრივ: მტევან-ტერფის ერითროდიზესთეზიის სინდრომი, ფოლიკულური კერატოზი, კვანძოვანი ერითემა, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი, ტოქსიური ეპიდერმული ნეკროლიზი

დარღვევები ჩონჩხ-კუნთოვანი და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ: ართრიტი

დაღვევები ნარვული სისტემის მხრივ: თავბრუსხვევა, მე-7 ნერვის პარალიზeba

ნეოპლაზმები, კეთილთვისებიანი, ავთვისებიანი და არასპეციფიკური (მათ შორის კისტები და პოლიპები): ბაზალურუჯრედოვანი კარცინომა

ინფექციები და ინფესტაციები: ფოლიკულიტი

ოფთალმოლოგიური დარღვევები: ბადურას ვენების ოკლუზია, უვეიტი

სისხლძარღვოვანი დარღვევები: ვასკულიტი

დაწვრილებითი ინფორმაცია ზოგირთი გვერდითი movlenis  შესახებ:

კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა (კბუკ) (cuSCC) (იხ. სექცია 2.4.1 ძირითადი, გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები)

კვლევების განმავლობაში ვემურაფენიბით ნამკურნალებ პაციენტებს შორის კანის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის განვითრების სიხშირე დაახლოებით 20% იყო. ამოკვეთილი დაზიანებული უბნების უმრავლესობა, დამოუკიდებელი ცენტრალური დერმატოპათოლოგიური ლაბორატორიის მიერ შემოწმების შედეგად, კვალიფიცირებული იყო როგორც ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა (SCC)-კერატოაკანთომის ქვეტიპის სახით ან კერატოაკანთომის თვისებებთან შერეული თვისებებით (52%). ორივე მათგანი არის შედარებით კეთილთვისებიანი, cuSCC-ისნაკლებად ინვაზიური ტიპი. დაზიანებების უმეტესობა, რომლებიც „სხვა დანარჩენის“ სახით იყო კლასიფიცირებული (43%), კანის კეთილთვისებიან დაზიანებებს წარმოადგენდა [მაგ.,verruca vulgaris (მარტივი მეჭეჭი), actinic keratosis (აქტინური კერატოზი), benign keratosis (კთილთვისებიანი, იგივე სებორეული კერატოზი), კისტა/კეთილთისებიანი კისტა]. cuSCC, როგორც წესი, ვლინდებოდა მკურნალობის ადრეულ სტადიაზე და მედიანური დრო მის პირველ გამოვლინებამდე იყო 7 - 8 კვირა. იმ პაციენტებიდან, რომლებსაც cuSCCგანუვითარდათ, დაახლოებით 33%-ს გამოუვლინდა ის ერთჯერze მეტად. მედიანური დრო ამ გამოვლინებებს შორის იყო 6 კვირა. cuSCC-ის შემთხვევების მკურნალობა ხდებოდა ტიპიურად, ჩვეულებრივი ამოკვეთის (ექსციზიის) გზით და როგორც წესი, პაციენტები მკურნალობას დოზის მოდიფიკაციის გარშე აგრძელებდნენ.

ზემგრძნობელობითი რეაქციები (იხ. სექცია 2.4.1 ზოგადი, გაფრთხილებები და სიფრთილის ზომები):

კლინიკური კვლევის დროს 960 მგ ვემურაფენიბის დღეში ორჯერადი მიღების დაწყებიდან 8 დღის შემდეგ აღინიშნა ზემგრძნობელობითი რეაქციის ერთი შემთხვევა, რომელიც გამოვლინდა გამონაყარით, ცხელებით, შემცივნებით და ჰიპოტენზიით (იხ. უსაფრთხოების მიმოხილვა). იგივე სიმპტომები გამოვლინდა 240 მგ ვემურაფენიბის ერთჯერადი დოზით მკურნალობის განახლების შემდეგ. პაციენტმა შეწყვიტა ვემურაფენიბით მკურნალობა და მდგომარეობა აღდგა ნარჩენი მოვლენების გარეშე.

QTგახანგრძლივება (იხ. სექცია 2.4.1 ზოგადი, გაფრთხილებები და სიფრთხილის ზომები):

ღია, არაკონტროლირებული, II ფაზის QT ქვეკვლევაში, რომელშიც 132 პაციენტი 960 მგ ვემურაფენიბის დღეში ორჯერადი დოზირებითიტარებდა მკურნალობას, ეკგ-ის ცენტრალიზებული მონაცემების ანალიზმა აჩვენა, რომ, QTc პირველ დღეს დაფიქსირებულ საწყის დონესთან (3.3 მწმ; ზედა 95% CI: 5 მწმ) შედარებით მე-15 დღემდე ზომიერად გახანგრძლივდა (12.8 მწმ; ზედა 95% CI: 14.9 მწმ). ამ კვლევაშიQTc-ს გახანგრძლივება ექსპოზიციაზე დამოკიდებული აღმოჩნდა და QTc-ზე საშუალო ეფექტი მკურნალობის პირველი თვის შემდეგაც სტაბილური დარჩა, 12-სა და 15 მწმ-ს შორის, QT-ს გახანგრძლივების ყველაზე დიდი საშუალო მაჩვენებლით (15.1 მწმ; ზედა 95% CI: 17.7 მწმ), რომელიც აღინიშნა მკურნალობის პირველი 6 თვის პერიოდში (n=90 პაციენტი). მკურნალობასთან დაკავშირებული QTc აბსოლუტური მნიშვნელობა > 500 მწმ (CTCAE მე-3 ხარისხი) აღმოაჩნდა ორ პაციენტს (1.5%) და მხოლოდ ერთ პაციენტს აღენიშნა საწყის მნიშვნელობასთნ შედარებით 60 მწმ-ზე მეტი ცვლილება.

QT გახანგრძლივების მოდელირების და სიმულაციის შედეგად შემდეგი შეფასებები გაკეთდა: წინასწარი გათვლებით, 960 მგ ვემურაფენიბის დღეში ორჯერადი დოზირების შემთხვევაში პაციენტების პროცენტული რაოდენობა, რომელთაც QTcP 60 მწმ-ზე მეტადგაუხანგრძლივდებათ, უნდა იყოს 0.05%, ხოლო ჭარბწონიანი პაციენტებისთვის, რომელთა სხეულის მასის ინდექსი (სმი) 45 კგ/მ2-ია, ეს პროცენტული მაჩვენებელი გაიზრდება 0.2%-მდე. წინასწარი გათვლით, იმ პაციენტების პროცენტული რაოდენობა, რომელთა QTcP 60 მწმ-ზე მეტად შეიცვლება საწყის ეტაპთან შედარებით, 0.043% უნდა იყოს მამაკაცებისთვის და 0.046% - ქალებისთვის. QTcP მნიშვნელობის 500 მწმ-ზე მაღალი მაჩვენებლის მქონე პაციენტების პროცენტული რაოდენობა მამაკაცებისთვის პროგნოზირდა როგორც 0.05% და ქალებისთვის, როგორც 1.1%.

2.6.1.1 ლაბორატორულიcvlilebebi

ქვემოთმოყვანილ ცხრილში  ) შეჯამებულია III ფაზის კლინიკურ კვლევაში გამოვლენილი ღვიძლის ფუნქციის ლაბორატორული მაჩვენებლების პათოლოგიური cvlilebebi  იმ პაციენტების პროცენტული რაოდენობის სახით, რომლებსაც საწყისი ეტაპიდან მე-3 ან მე-4 ხარისხამდე აღენიშნათ ცვლილება.

ცხრილი 4

ღვიძლის ენზიმების ცვლილება საწყისი ეტაპიდან მე-3/4 ხარისხის პათოლოგიურ cvlilebamde *

 

ცვლილება საწყისი ეტაპიდან მე-3/მე-4 ხარისხამდე

პარამეტრი

ვემურაფენიბი (%)

დაკარბაზინი (%)

გგტ

11.5

8.6

ასტ

0.9

0.4

ალტ*

2.8

1.9

ალკალინფოსფატაზა*

2.9

0.4

ბილირუბინი*

1.9

-
       

* ალტ, ალკალინფოსფატაზის და ბილირუბინის მაჩვენებლების შეცვლა მე-4 ხარისხამდე არცერთ პაციენტში არ აღინიშნა.

2.7   დოზის გადაჭარბება

ვემურაფენიბის დოზის გადაჭარბებისთვის სპეციფიკური ანტიდოტი არ არსებობს. გვერდითი  movlenebis განვითარების შემთხვევაში პაციენტებმა შესაბამისი სიმპტომური მკურნალობა უნდა ჩაიტარონ. ტოქსიკური მოვლენები, რომელიც ვემურაფენიბის დოზის შემცირებას მოითხოვს, არის გამონაყარი ქავილით და დაღლილობა. დოზის გადაჭარბებაზე ეჭვის შემთხვევაში, ვემურაფენიბის მიღება უნდა შეჩერდეს და დაინიშნოს შესაფერისი მკურნალობა.

3.     ფარმაკოლოგიური თვისებები და ეფექტები

3.1   ფარმაკოდინამიკური თვისებები

3.1.1 მოქმედების მექანიზმი

ვემურაფენიბი დაბალი მოლეკულური წონის, პერორულად მისაღები, BRAF სერინ-ტრეონინ კინაზა ენზიმის აქტივირებული ფორმის ინჰიბიტორია.BRAF გენის მუტაციები იწვევს BRAF პროტეინის კონსტიტუcიურ აქტივაციას, რომელმაც შეიძლება ბიძგი მისცეს ჰიპერაქტიურ სიგნალიზაციას და უჯრედების პროლიფერაციას ტიპიური ზრდის ფაქტორების არარსებობის დროს. ვემურაფენიბი, როგორც ონკოგენური BRAF-ის მძლავრი და სელექტიური ინჰიბიტორი, თრგუნავს დაღმავალ სიგნალიზაციას მიტოგენით აქტივირებული პროტეინ კინაზის (MAPK) გზით. BRAF-ის დასახასიათებლად საუკეთესო სუბსტრატი არის MEK. MEK-ის ფოსფორილირება BRAF-ითიწვევს pMEK-ის აქტივაციას.pMEK თავის მხრივ ERK-საფოსფორილებს pERK-ად, რომელიც გადაინაცვლებს ბირთვში, სადაც ააქტიურებს ტრანსკრიპციულ ფაქტორებს, რომლებიც უჯრედების პროლიფერაციის და უჯრედების გადარჩენის სტიმულაციაზე არიან პასუხისმგებელი. In vitroპრეკლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ვემურაფენიბი მნიშვნელოვნად უშლის ხელს MEK-ის და ERK-ის ფოსფორილებას და აქტივაციას, რის შედეგადაც თრგუნავს უჯრედულ პროლიფერაციას სიმსივნურ უჯრედებში, რომლების მუტაციურ BRAFV600 პროტეინების ექსპრესიას ახდენენ (იხილეთ ქვემოთმოყვანილი ცხრილი).

ცხრილი 5   ვემურანიფების  კინაზ მაინჰიბირებელი მოქმედება            სხვადასხვა BRAF კინაზებზე

 

ვემურანიფების  კინაზ მაინჰიბირებელი მოქმედება             სხვადასხვა BRAF კინაზებზე

კინაზა

მოზალოდნელი სიხშირე  V600 მუტაცია-პოზიტიური მელანომის დროს (f)

მაინჰიბირებელი კონცენტრაცია 50 (nM)

BRAFV600E

93.2%

10

BRAFV600K

5.6%

7

BRAFV600R

1%

9

BRAFV600D

<0.1%

7

BRAFV600G

<0.1%

8

BRAFV600M

<0.1%

7

BRAFV600A

0

14

BRAFWT

NA

39

(f) განსაზღვრულია COSMIC (გამოცემა 54) მონაცემთა ბაზაში არსებული  2099 BRAF600 მუტაციური მელანომის საფუძველზე (ივლისი 2011)

 

 

3.1.2 კლინიკური/ეფექტიანობის შემსწავლელი კვლევები

ვემურაფენიბის ეფექტიანობა შეფასებულ იქნა 675 პაციენტზე ჩატარებულ III ფაზის კლინიკურ კვლევაში და 132 პაციენტზე ჩატარებულ II ფაზის კლინიკურ კვლევაში. კვლევაში ჩართვამდე ყველა პაციენტის სიმსივნური ნიმუშები ტესტირებული იყო BRAFV600 მუტაციის არსებობაზე cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test.

არანამკურნალები პაციენტები

ღია, მულტიცენტრული, საერთაშორისო, რანდომიზებული III ფაზის კლინიკური კვლევა მხარს უჭერს ვემურაფენიბის გამოყენებას წინასწარ არანამკურნალებ პაციენტებში, რომელთაც აქვთ BRAF V600 მუტაცია-დადებითი ინოპერაბელური ან მეტასტაზური მელანომა. პაციენტები რანდომიზებული იყვნენ ვემურაფენიბით (დღეში ორჯერ 960 მგ) ან დაკარბაზინით (3 კვირაში ერთხელ 1000 მგ/მ)2 მკურნალობის ჯგუფებში.

სულ 675 პაციენტი იყო რანდომიზებული ვემურაფენიბის(=337) ან დაკარბაზინის (=338) ჯგუფებში. რანდომიზაციის სტრატიფიცირება ხდებოდა დაავადების სტადიის, LDH-ის (დაბალი სიმკვრივის ქოლესტერინის), ECOG-ის მიხედვით შეფასებული ზოგადი მდგომარეობის და გეოგრაფიული რეგიონის გათვალისწინებით. საწყისი მახასიათებლები კარგად იყო ბალანსირებული მკურნალობის ჯგუფებს შორის. ვემურაფენიბის ჯგუფში რანდომიზებული პაციენტების შემთხვევაში პაციენტების უმრავლესობა იყო მამრობითი სქესის (59%) და ევროპეიდული რასის (99%) წარმომადგენელი, მედიანური ასაკი იყო 56 წელი (28% იყო ≥ წლის), ყველა პაციენტს ECOG-ის მიხედვით ზოგადი მდგომარეობა ჰქონდა 0 ან 1 და პაციენტების უმრავლესობა დაავადების M1 სტადიაზე იმყოფებოდა (66%). კვლევის ეფექტიანობის შესაფასებელი კომბინირებული პირველადი (ძირითადი) საბოლოო წერტილები იყო საერთო გადარჩენა (სგ) და პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენა (პთგ). მნიშვნელოვანი მეორადი (დამატებითი) საბოლოო წერტილები მოიცავდა დადასტურებულ საუკეთესო საერთო პასუხის სიხშირეს (სსპს) და პასუხის ხანგრძლივობას.

სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი და კლინიკურად სარწმუნო გაუმჯობესება აღინიშნა კომბინირებულ პირველად საბოლოო წერტილებში საერთო გადარჩნის (სგ) (p<0.0001) და პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენის (პთგ) (p<0.0001) სახით (არასტრატიფიცირებული ლოგ-რანგული ტესტი). სამთვიანი მიმოხილვის დროისათვის სულ გარდაცვლილი იყო 200 პაციენტი (78 ვემურაფენიბის ჯგუფში და 122 დაკარბაზინის ჯგუფში).  საერთო გადარჩენა უფრო ხანგრძლივი იყო ვემურაფენიბის ჯგუფში, დაკარბაზინის ჯგუფთან შედარებით, რისკების ფარდობით 0. 44(95% CI: 0. 33, 0. 59), რაც ვემურაფენიბის გამოყენების შემთხვევაში სიკვდილის რისკის  56%-ით შემცირებას ნიშნავს, დაკარბაზინით მკურნალობასთან შედარებით. კაპლან-მეიერის [Kaplan-Meier (K-M)] მეთოდით 6 თვიანი გადარჩენის მაჩვენებლის პროგნოზული შეფასებები ვემურაფენიბისთვის იყო  83% (95% CI:  79% 87%ხოლო დაკარბაზინისთვის -  63% (95% CI:  57% 69% ანალიზის მომენტისათვის მედიანური საერთო გადარჩენის K-M მაჩვენებლები  ვემურაფენიბიათვის არადამაჯერებლად იქნა მიჩნეული (95% CI: 9.6 არ იქნა მიღწეული) და დაკარბაზინისათვის შეადგენდა 7.9 თვეს ( (At the time of analysis, K-M estimates of median OS  for vemurafenib were not reached (95% CI: 9.6, not reached) and for dacarbazine were 7.9 months (95% CI:7.3, 9.6). პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენა (პთგ), მკვლევართა შეფასებით, უფრო ხანგრძლივი იყო ვემურაფენიბის ჯგუფში, დაკარბაზინის ჯგუფთან შედარებით, პროგრესირებისგან ან სიკვდილისგან თავისუფალი გადარჩენის (პთგ) რისკების ფარდობით 0.26 (95% CI: 020, 033), რაც ვემურაფენით მკურნალობის შემთხვევაში დაავადების პროგრესირების ან სიკვდილის რისკის 74%-ით შემცირებას ნიშნავს, დაკარბაზინით მკურნალობასთან შედარებით. 6 თვიანი პროგრესირებისგან თავისუფალი გადარჩენის (პთგ) მაჩვენებლების შეფასება კაპლან-მეიერის მეთოდით იყო 47% (95% CI: 38%, 55%) ვემურაფენისთვის და 12% (95% CI: 7%, 18%) დაკარბაზინისთვის. მეორადი საბოლოო წერტილი - დადასტურებული საუკეთესო საერთო პასუხის სიხშირე (სრული პასუხი + ნაწილობრივი პასუხი), მკვლევარის შეფასებით, მნიშვნელოვნად იყო გაუმჯობესებული (p<0.0001) ვემურაფენიბის ჯგუფში (48.4%) (95% CI: 41.6%, 55,2%) დაკარბაზინის ჯგუფთან შედარებით (5,5%) (95% CI: 2.8%, 9.3%). REСIST 1.1 კრიტერიუმების მიხედვით შეფასებული სტაბილური დაავადება აღინიშნა ვემურაფენიბით ნამკურნალები პაციენტების 37%-ში და დაკარბაზინით ნამკურნალები პაციენტების 24%-ში.

საერთო გადარჩენის, progresirebis gareSeგადარჩენის და დადასტურებული საუკეთeსო საერთო პასუხის მაჩვენებლების გაუმჯობესება ვემურაფენიბით მკურნალობის სასარგებლოდ აღინიშნა ძირითადად ყველა ქვჯგუფში (ასაკი, სქესი, საწყისი დსქ (LDH), ECOG-ის მიხედვით შეფასებული ზოგადი მდგომარეობა, მეტასტაზური დაავადების სტადია) და გეოგრაფიულ რეგიონში. დაკვირვების პერიოდში საერთო გადარჩენის მედიანური დრო ვემურაფენიბის ჯგუფში იყო -6.2 თვე (დიაპაზონი 0.  4-დან 13.9 თვემდე), ხოლო დაკარბაზინის ჯგუფში -  4.5 თვე (დიაპაზონი <0.1-დან  11.7 თვემდე).

ეფექტurobis შედეგები შეჯამებულია ქვემოთმოყვანილ ცხრილში და სურათებში 1 და 2.

ცხრილი  6

ვემურაფენიბის ეფექტიანობა BRAF V600 მუტაცია-დადებითი  მელანომის მქონე არანამკურნალებ პაციენტებში

 

ვემურაფენიბი (N=337 )

დაკარბაზინი (N= 338)

p-მაჩვენებელიc

საერთო გადარჩენა*

 

 

 

რისკებისფარდობა

0. 44

 

      (95% CI)a

(0. 33   0. 59)

<0.0001

მედიანური საერთო გადარჩენა

 

 

 

 

 

 

არ იქნა მიღწეული                       7.9

(9.6 არ იქნა მიღწეული)      (7.3     9.6)

 

      6-თვიანიგადარჩენის მაჩვენებელი

 

 

 

       (95% CI)b

( (79%   87%)

( 63%

(57%   69%)

_

პროგრესირების გარეშე გადარჩენა

 

 

 

რისკებისფარდობა

0.26

 

      (95% CI)a

(0.20,  0.33)

<0.0001

პგგ–ს მედიანა (თვეები)

5.32

1.61

 

(95% CI)b

(4.86,  6.57)

(1.58  1.74)

_
         

 

a???რისკებისფარდობაშეფასებულიკოქსისმოდელით; რისკებისფარდობა<1,ვემურაფენიბისუპირატესობისმაჩვენებელია

bკაპლან-მეიერისშეფასება

cარასტრატიფიცირებულილოგ-რანგულიტესტი

* 

 

 

 

 

 

 

 

 


პაციენტები, რომელთამკურნალობაწარუმატებელიაღმოჩნდამინიმუმერთიწინასისტემურითერაპიისკურსით,პაციენტების პროცენტული რაოდენობა, რომელთა ზოგადი მდგომარეობა, ექიმის შეფასებით, გაუმჯობესდა, უფრო მაღალი იყო ვემურაფენიბის ჯგუფში (63.4%) (95% CI: 57%, 69%), ვიდრე დაკარბაზინის ჯგუფში (20.2%) (95% CI: 15%, 26%).

II ფაზის ერთჯგუფიანი, მულტიცენტრული კვლევა ჩატარდა 132 მეტასტაზური მიელომის მქონე პაციენტზე, რომელთაც მკურნალობის მინიმუმ ერთი კურსი ჰქონდათ მიღებული წინასწარ. მედიანური ასაკი იყო 52 წელი, მათ შორის 65 წელზე მეტის იყო პაციენტების 19%. პაციენტების უმრავლესობა იყო მამრობითი სქესის (61%), ევროპეიდული რასის (99%) და ჰქონდა დაავადების M1 სტადია(61%). პაციენტების 49%-ისთვის წარუმატებელი იყო წინა 2 ან მეტი მკურნალობა. დაკვირვების პერიოდის მედიანური ხანგრძლივობა იყო 6.87 თვე (დიაპაზონი 0.6-დან 11.3 თვემდე).

pirveladi samizneდადასტურებული საუკეთესო საერთო პასუხის სიხშირე CR+PR) დამოუკიდებელი სადამკვირვებლო (სარევიზიო) კომისიის (IRC - Independent Review Committee) მიერ შეფასდა, როგორც 52% (95% CI: 43%, 61%). მედიანური დრო პასუხამდე იყო 1.4 თვე, პასუხების 75% ვლინდებოდა მკურნალობის დაწყებიდან 1.6 თვეში. IRC-ის შეფასებით, პასუხის მედიანური ხანგრძლივობა იყო 6.5 თვე (95% CI: 5.6, მიღწეული არ ყოფილა). სტაბილური დაავადება RECIST 1.1 მიხედვით აღინიშნა პაციენტების 30%-ში. საერთო გადარჩენის მედიანური დრო ვერ განისაზღვრა (95% CI: 9.5 მიღწეული არ ყოფილა), ხოლო 6 თვიანი გადარჩენის კოფიციენტი იყო 77% (95% CI: 70%, 85%). progresirebis gareSe გადარჩენის (PFS) მედიანური დრო იყო 6.1 თვე (95% CI: 5.5, 6.9), ხოლო 6 თვიანი PFSმაჩვენებელი იყო 52% (95% CI: 43%, 61%).

3.2   ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ვემურაფენიბის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები განისაზღვრა არა-კომპარტმენტული ანალიზის გამოყენებით I ფაზის და III ფაზის კვლევებში საშუალო CMAX, CMINდა AUC0-12სთ იყო დაახლოებით  62 მკგ/მლ, 53 მკგ/მლ და 600 მკგ*სთ/მლ. პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზით 458 პაციენტის გაერთიანებული მონაცემების გამოყენების შედეგად წონასწორული მდგომარეობის CMAX, CMINდა AUC გამოანგარიშებულ იქნაროგორც 62 მკგ/მლ, 59 მკგ/მლ და 734 მკგ*სთ/მლ, შესაბამისად. წინასწარი გათვლით კუმულაციის კოეფიციენტის მედიანა, დღეში ორჯერადი მიღების რეჟიმის დროს, არის 7.36. ვემურაფენიბის ფარმაკოკინეტიკა დოზის პროპორციული აღმოჩნდა 240 მგ-დან 960 მგ-მდე დღეში ორჯერადი მიღებისას. ამასთანავე, პოპულაციურმა ფარმაკოკინეტიკურმა ანალიზმა დაადასტურა, რომ ვემურაფენიბის ფარმაკოკინეტიკა სწორხაზოვანია.

3.2.1 შეწოვა

ვემურაფენიბის 240 მგ-იანი ტაბლეტების 960 მგ დოზით დღეში ორჯერ მიღების შემდეგ შეწოვის შემდგომი მედიანური TMAX დაახლოებით 4 საათია. ვემურაფენიბი ავლენს მკვეთრად გამოხატულ კუმულაციას მაღალი პაციენტთაშორისი ვარიაბელობით, დღეში ორჯერ 960 მგ-ის განმეორებადი დოზირების შემდეგ. II ფაზის კვლევაში აღინიშნა ვემურაფენიბის მიღებიდან 4 საათის შემდეგ განსაზღვრული წამლის საშუალო პლაზმური კონცენტრაციის ზრდა პირველ დღეს არსებული 3.6 მკგ/მლ-დან 49.0 მკგ/მლ-მდე მე-15 დღისთვის (დიაპაზონი 5.4-დან 118 მკგ/მლ-მდე).

საკვები (ცხიმიანი) ზრდის ვემურაფენიბის ერთეული 960 მგ დოზის ბიოშეღწევადობას. გეომეტრიული საშუალო თანაფარდობა კვების შემდგომ და შიმშილის მდგომარეობას შორის Cmax და AUC -ისათვის იყო 2.6- ჯერადი და  4.7-ჯერაი, შესაბამისად. საშუალო Tmax იყო გაზრდილი 4-დან 8 საატამდე თუ ვემურაფენიბის დოზა მიღებოდა საკვებთან ერთად. უსაფრთხოების და ეფექტურობის შესახებ მონაცემები მიღებული იქნა კვლევებიდან, სადაც პაციენტები იღებდნენ ვემურაფენიბს საკვებტან ერთად ან მის გარეშე.

 

 

წონასწორულ მდგომარეობაში (რომელიც პაციენტთა 80%-ში მიიღწევა მე-15 დღეს)   ვემურაფენიბის საშუალო ექსპოზიცია პლაზმაში სტაბილურია (კონცენტრაციები დილის დოზის წინ და მისი მიღებიდან 2-4 სთ-ის შემდეგ), რასაც ადასტურებს 1.13 საშუალო მაჩვენებელი. პლაზმაში ექსპოზიციის მკვეთრად გამოხატული პაციენტთაშორისი ვარიაბელობა აღინიშნა აგრეთვე წონასწორული მდგომარეობაში, დოზის შემცირების მიუხედავად.

გამოთვლილია, რომ მეტასტაზური მელანომის მქონე პაციენტების პოპულაციისთვის ვემურაფენიბის პერორული დოზირების შემდეგ, შეწოვის სიჩქარის მუდმივა (კონსტანტა) არის 0.19 სთ1 (101%-იანი ვარიაბელობით პაციენტებს შორის).

3.2.2 განაწილება

გამოთვლების მიხედვით, ვემურაფენიბის პოპულაციური წარმოსახვითი განაწილების მოცულობა მეტასტაზური მელანომის მქონე პაციენტებში 91 ლ უნდა იყოს (64.8%-იანი პაციენტთაშორისი ვარიაბელობით). in vitroის მჭიდროდ არის დაკავშირებული ადამიანის პლაზმის ცილებთან (>99%).

3.2.3 მეტაბოლიზმი

ვემურაფენიბის და მისი მეტაბოლიტების შედარებითი წილის დახასიათება მოცემულია ადამიანის მასის ბალანსის კვლევაში წონასწორობის მდგომარეობაში  14C -მონიშნული ვემურაფენიბის ერთეული დოზის მიღებით პერორალურად . 

 

საშუალოდ, დოზის 95% გამოიყოფოდა 18 დღეში, ძირითადი ნაწილი (94%) ფეკალიებით, < 1% შარდით. პლაზმაში პრევალირებდა საწყისი ნივთირება (95%). უმეტესი ნაწილი (94%) განავლით, ხოლო 1%-ზე ნაკლები შარდით. რადგან CYP3A4არის ფერმენტი, რომელიც უპირველესად პასუხისმგებელია ვემურაფენიბის მეტაბოლიზმზე in vitro კონიუგირებული მეტაბოლიტები (გლუკურონიდაცია და გლიკოლიზაცია) ასევე იდენტიფიცირებული იქნა ადამიანებში. მიუხედავად ამისა, პლაზმაში დომინანტური (95%) კომპონენტისაწყისი ნივთიერებაა. მიუხედავად იმისა, რომ პლაზმაში მეტაბოლიტების მნიშვნელოვანი რაოდენობა არ ფიქსირდება, მეტაბოლიზაციის მნიშვნელობა ექსკრეციისათვის ვერ გამოირიცხება.  

 

3.2.4 გამოყოფა

გამოთვლილია, რომ ვემურაფენიბის პოპულაციური წარმოსახვითი კლირენსი მეტასტაზური მელანომის მქონე პაციენტებში არის 29.3 ლ/დღეში (31.9%-იანი პაციენტთაშორისი ვარიაბელობით). წინასწარიგათვლილი ვემურაფენიბის ინდივიდუალური ნახევარგამოყოფის მედიანა არის 56.9 საათი (მე-5 და 95-ე პერცენტილური დიაპაზონი არის 29.8-119.5 საათი).

3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა განსაზღვრულ პოპულაციებში

ხანდაზმულები: პოპულაციურ ფარმაკოკინეტიკურ ანალიზზე დაყრდნობით ასაკი სტატისტიკურად სარწმუნო გავლენას არ ახდენს ვემურაფენიბის ფარმაკოკინეტიკაზე.

სქესი: პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის შედეგად აღმოჩნდა, რომ სქესი სტატისტიკურად მნიშვნელოვანია პაციენტთაშორისი ვარიაბელობის ასახსნელად, 17% -ით მეტი წარმოსახვითიკლირენსით (CL/F) და 48%-ით მეტი წარმოსახვითიგანაწილებისმოცულობით (V/F) მამაკაცებში. თუმცა, პოპულაციური ანალიზის შედეგებმა აჩვენა, რომ განსხვავება ექსპოზიციაში შედარებით მცირეა (გამოანგარიშებულია, რომ, 12-საათიანი წონაწორული მდგომარეობის მედიანური AUC და CMAX, ქალებში არის 792 მკგ*სთ/მლ და 67 მკგ/მლ, ხოლო მამაკაცებში 696 მკგ*სთ/მლ და 63 მკგ/მლ, შესაბამისად), რაც იმაზე მიუთითებს, რომ სქესის გათვალისწინებით დოზის კორეგირების საჭიროება არ არსებობს.

თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება: მეტასტაზური მელანომის მქონე პაციენტებზე ჩატარებული კლინიკური კვლევების პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის მონაცემების გამოყენებით, მსუბუქი და საშუალოდ გამოხატული თირკმლის ფუნქციის დაქვეიტება აშკარა გავლენას ვემურაფენიბის კლირენსზე არ ახდენს (კრეატინინის კლირენსი  >30 მლ/წთ). თირკმლის ძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში (კრეატინინის კლირენსი  >29 მლ/წთ) დოზის ცვლილების საჭიროება უცნობია, რადგან კლინიკური და ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები არასაკმარისია. (იხ. სექციაა 2.2.1 დოზირების სპეციალური ინსტრუქციები და 2.5.7 თირკმლის უკმარისობა).

 

ღვიძლის ფუნქციის დაქვეითება: პრეკლინიკურ მონაცემებზე და ადამიანის მასის ბალანსის კვლევების შედეგებზე დაყრდნობით, ვემურაფენიბის უმეტესი ნაწილის ელიმინაცია  ღვიძლით ხდება.  მეტასტაზური მელანომის მქონე პაციენტებზე ჩატარებული კლინიკური კვლევების პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის მონაცემების გამოყენებით,  AST, ALT, და საერთო ბილირუბინის მომატება ნორმის ზედა ზღვარზე მეტად არ ახდენს აშკარა გავლენას ვემურაფენიბის კლირენსზე. ღვიძლის ძიმე უკმარისობის მქონე პაციენტებში დოზის ცვლილების საჭიროება უცნობია, რადგან კლინიკური და ფარმაკოკინეტიკური მონაცემები არასაკმარისია. (იხ. სექციაა 2.2.1 დოზირების სპეციალური ინსტრუქციები და 2.5.8 ღვიძლის უკმარისობა).  .3   პრეკლინიკური უსაფრთხოება

3.3.1 კანცეროგენობა

კანცეროგენობის შემსწავლელი კვლევები არ ჩატარებულა.

3.3.2 მუტაგენობა

ვემურაფენიბის გenomis mimarT toqsiurobis შემსწავლელი სტანდარტული კვლევები უარყოფითი აღმოჩნდა.

3.3.3 reproduqciis ფერტილობის დაქვეითება

reproduqciisშემსწავლელიპრეკლინიკური კვლევები არ ჩატარებულა. განმეორებადი დოზის ტოქსიკოლოგიურ კვლევებში რეპროდუქციული ორგანოების მხრივ რაიმე ცვლილება არ აღნიშნულა.

3.3.4 ტერატოგენობა

ვემურაფენიბის ტერატოგენული ეფექტი არ გამოვლინდა ვირთხების ემბრიონზე/ნაყოფზე, 250 მგ/კგ/დღეში მისი დოზირებისას (რაც დაახლოებით 1.7-ჯერ აღემატება ადამიანის კლინიკურ ექსპოზიციას AUC მიხედვით), ან ბოცვრების ემბრიონზე/ნაყოფზე, 450 მგ/კგ/დღეში მისი დოზირებისას (რაც დაახლოებით 0.7-ჯერ აღემატება ადამიანის კლინიკურ ექსპოზიციას AUC მიხედვით).

ნაყოფში წამლის დონე დედის ორგანიზმში არსებულის 3-5% იყო, რაც იმაზე მიუთითებს, რომ ვემურაფენიბი დედის ორგანიზმიდან შეიძლება გადავიდეს განვითარებად ნაყოფზე.

ფერტილობაზე ვემურაფენიბის გავლენის დასადგენად ცხოველებზე სპეციალური კვლევები არ ჩატარებულა. ვირთხებზე ჩატარებულ განმეორებითი დოზირების ტოქსიურობის კვლევებში, რომლებშიც ცხოველი იღებდა  პრეპარატს 450 მგ/კგ/დღეში ( დაახლოებით 0.6 და 1.6 -ჯერ მეტი, რაცაც იღებს ადამიანი, მამაკაცებში და ქალებშიAUC გათვალისწინებით), მამრი და მდედრი ცხოველების გამრავლების ორგანოებში ჰისტოპათოლოგიური ცვლილებები არ დაფიქსირებულა. ასეთიე შედეგი  დაფიქსირდა ძაღლებში, დოზაზე 450 მგ/კგ/დღეში ( დაახლოებით 0.4- ჯერ მეტი, რაცაც იღებს ადამიანი, მამაკაცებში და ქალებშიAUC გათვალისწინებით).

 

3.3.5 sxva

განმეორებადი დოზების ტოქსიკოლოგიური კვლევების შედეგად სამიზნე ორგანოებად ღვიძლი და ძვლის ტვინი გამოვლინდა ძაღლებში. ძაღლებზე ჩატარებულ 13 კვირიან კვლევაში, დღეში ორჯერადი დოზირებით, შექცევადი ტოქსიკური ეფექტები აღინიშნა ღვიძლში (ჰეპატოცელულური ნეკროზი და გადაგვარება) კლინიკურ ექსპოზიციაზე დაბალი ექსპოზიციების დროს (AUC შედარებებზე დაყრდნობით). ფოკალური ძვლის ტვინის ნეკროზი აღენიშნა ერთ ძაღლს ძაღლებზე ჩატარებულ 39-კვირიან, ნაადრევად შეწყვეტილ კვლევაში, დღეში ორჯერადი დოზირებით, კლინიკური ექსპოზიციის ფარგლებში ექსპოზიციით.

ვემურაფენიბი ფოტოტოქსიკური აღმოჩნდა in vitro თაგვის ფიბრობლასტების კულტურაში A სპექტრის ულტრაიისფერი სხივებით დასხივების შემდეგ, მაგრამ ფოტოტოქსიკურობა არ გამოვლინდა in vivoვირთaგვებზე ჩატარებულ კვლევაში.

ვემურაფენიბით CYP2C9 ინჰიბიცია აღინიშნა in vitro(მაგ., IC505.9 µM ).

4.     ფარმაცევტული მახასიათებლები

4.1   შენახვა

არ შეინახოთ 30°C-ზე მაღალ ტემპერატურაზე, შეინახეთ ორიგინალური შეფუთვით, მშრალ ადგილას (დაიცავით ნესტისგან).

4.2   სპეციალური ინსტრუქციები გამოყენების, განკარგვის და  gaდაყრის  შესახებ

არ შეიძლება პრეპარატის გამოყენება კოლოფზე მითითებული შენახვის ვადის გასვლის (EXP) შემდეგ.

გამოუყენებელი/ვადაგასული მედიკამენტის გადაყრა.

მინიმუმამდე უნდა იქნას დაყვანილი სამედიცინო პრეპარატების ბუნებრივ გარემოში მოხვედრა. არ შეიძლება მედიკამენტების უტილიზაცია გამდინარე წყლებში, აგრეთვეთავი უნდა შევიკავოთ მათი გადაყრა საყოფაცხოვრებო ნარჩენებთან ერთად. გამოიყენეთ საყოველთაოდ მიღებული „შესაგროვებელი სისტემები“, თუ ამის შესაძლებლობა არსებობს თქვენს რეგიონში.

4.4   შეფუთვა

შემოგარსული ტაბლეტები 240 მგ

სად შევიძინოთ?